国内第二款细胞疗法即将上市，CAR-T是不是一门好生意？

7月30日，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）上市申请已完成生产现场核查，等待审批。继6月底复星凯特的益基利仑赛注射液（CD19 CAR-T）上市后，瑞基瑞基奥仑赛注射液有望成为国内第二款获批上市的CAR-T产品。


CAR-T细胞疗法作为一种全新的癌症治疗手段，备受市场关注。自2017年以来，全球已有五款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19的CAR-T细胞疗法和一款靶向BCMA的细胞疗法，我国也于6月底迎来了首款靶向CD19的CAR-T细胞疗法。从靶点的角度，靶向CD19的CAR-T疗法正在扎堆，CD19 CAR-T究竟是不是一个优良的投资赛道，值得深思。

（一） 上市冲刺

瑞基奥仑赛注射液（JWCAR029，Relma-Cel）是由药明巨诺研发的一款以CD19抗原为靶点的自体CAR-T疗法。药明巨诺是由药明康德与Juno公司联合创建，旨在成为专注于血液及实体瘤开发、制造和商业化的突破性细胞疗法的一体化平台。 从结构设计上，Relma-Cel使用了鼠源的scFv，scFv是较小的重组抗体形式，不但保留了原始免疫球蛋白对抗原的特异性，而且增强了肿瘤穿透力，但鼠源scFv可能存在一定的免疫原性。共刺激域采用了4-1BB，可促进线粒体生成，增强T细胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，此外，与CD28共刺激域相比，采用4-1BB共刺激域的CAR-T细胞扩增较为温和，安全性有望提升。 2020年6月，药明巨诺向NMPA递交了瑞基奥仑赛注射液治疗弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）适应症的上市申请。在2020年ASH年会上，药明巨诺公布了瑞基奥仑赛注射液治疗DLBCL的关键性临床研究数据。在58例可评估的患者中，客观缓解率为75.9%，完全缓解率达51.7%，6个月DoR、PFS和OS分别为60%、54.2%和90.8%。不良事件方面，3级及以上CRS率达5.1%，NT毒性达5.1%。总的来说，无论从临床疗效抑或安全性的角度，瑞基奥仑赛注射液表现均十分优异。 

（二） 混战在即

尽管距离国内首个CAR-T细胞疗法上市不足两个月，但CAR-T的研发正面临着高度同质化，靶点扎堆等问题。据毕马威统计，2020年，国内开展CAR-T细胞疗法的临床试验数量已达335个，5年间翻了十倍。而以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法更是扎堆严重，占CAR-T细胞疗法的40%。 从研发的角度，尽管以CD19为靶点的CAR-T疗法临床风险相对较低，毕竟已有数款产品成功上市示范，但这些产品在未来商业化阶段可能面临极其激烈的竞争。头3-5个上市的产品凭借先发优势，快速抢先占领市场，后来者若缺少产品的独特优势，往往只能在夹缝中生存，抑或通过惨烈的价格战分割部分市场份额。换言之，后来者通常难以享有增量的红利，更多的是存量的博弈。 此外，CAR-T产品商业化之路较为滞缓，短期内对企业的业绩贡献十分有限。Yescarta作为CAR-T产品中的佼佼者，上市3年时间仅带来了12.83亿美元的业绩，价格高昂仅仅是原因之一，产能瓶颈则是制约CAR-T发展的另一个重要因素，正如BMS首席商务官在2021年中期财报电话会上表示，制备细胞疗法的病毒载体短缺，导致公司CAR-T产品存在供应缺口，这一问题始终困扰着全球CAR-T细胞疗法制造业。 除了CAR-T产品间的竞争，以Blincyto为代表的CD3×CD19双抗，以Zynlonta为代表的CD19 ADC均是CD19 CAR-T疗法潜在的竞争者。而驯鹿医疗、传奇生物等更是布局了CD19×CD22 双靶点CAR-T疗法，在未来或对CD19 CAR-T产品带来巨大的冲击，毕竟双靶点较单靶点特异性更强，有望显著降低单靶点治疗导致的疾病进展和复发。 

（三） 前景展望

除了未来可能面临的激烈竞争，自体CAR-T细胞产品亦暴露出制备时间过长，病人无法适用等问题。从行业未来发展的角度，异体CAR-T细胞产品和双靶点CAR-T细胞产品有望缓解这些问题。 制备时间过长：目前，在良好GMP环境下，自体CAR-T细胞的制备通常需要2-4周。前几年诺华的Kymriah销售始终不及吉利德的Yescarta，核心因素在于制备周期较长，制备效率较低。2018年，当吉利德将Yescarta的制备周期控制在2周内时，Kymriah仍需3-4周的制备时间。 病人无法适用：临床研究发现，自体CAR-T疗法治疗的失败率达5%-14%，失败的原因包括病毒的感染、自体T细胞的糟糕质量、前线自体CAR-T疗法的失败等，例如部分癌症患者体内淋巴细胞基数较低，自体修饰T细胞的扩增和生产难度较大。 针对这些亟待解决的问题，异体CAR-T细胞疗法和双靶点CAR-T细胞疗法有望破局。异体CAR-T细胞为通用型（Off-the-shelf）的细胞疗法，有望大大缩短制备周期，是CAR-T疗法未来重要的发展方向。亘喜生物的GC007g是一款异体CD19 CAR-T产品，适应症为急性淋巴白血病（ALL）。Ⅰ期临床试验结果显示，GC007g治疗ALL的ORR达84.6%（13/14），MRD-CR达76.9%。从疗效的角度，GC007g较自体CAR-T疗法亦存在潜在的优势。 但异体CAR-T疗法存在GvHD风险，如GC007g的GvHD风险达14.3%。对此，亘喜生物的TruUCAR平台通过敲除TCR降低GvHD风险，科济药业的THANK-uCAR平台通过破坏TCR和β2微球蛋白（B2M）的基因组位点，以消除TCR或B2M的表达。 双靶点的CAR-T疗法有望降低单靶点治疗导致的疾病进展和复发。临床发现，部分患者接受CD19 CAR-T治疗后出现疾病进展或复发，可能是源于肿瘤细胞表面CD19靶点的丢失或表达减少。与CD19类似，CD22亦特异性表达于多种B细胞表面，通过采用CD19和CD22复合靶向CAR-T疗法，理论上可降低治疗后单个靶点丢失导致的肿瘤逃逸风险，进一步降低疾病复发。 驯鹿医疗的CT120是一款靶向CD19和CD22双靶点的全人源CAR-T疗法，CT120与靶细胞膜上的CD19和CD22抗原结合后，释放颗粒酶/穿孔素直接杀伤靶细胞，同时释放细胞因子刺激CAR-T细胞扩增，以持续发挥抗肿瘤作用。2021年7月29日，CT120获临床试验默示许可，拟开发包括B细胞淋巴细胞白血病（B-ALL）和B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）在内的两个适应症。 

（四） 小结

随着药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）完成生产现场核查，上市指日可待。但CD19 CAR-T细胞疗法的研发目前存在靶点扎堆、同质化严重等风险，此外，自体CAR-T疗法制备周期较长、病人无法适用等问题亦阻碍着行业的快速发展。未来，异体CAR-T细胞疗法、双靶点CAR-T疗法有望破局，给晚期肿瘤患者提供更佳的治疗方案。

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