罕见靶点不罕见，中国首款MET抑制剂获批背后，是和黄十余年的积累——「专访」和黄医药苏慰国博士

记者：辰公子、欣宇

作者：欣宇

编辑：欣宇

导言

2021年6月22日，和黄医药的赛沃替尼（savolitinib，沃瑞沙®）获中国国家药品监督管理局有条件批准，这是中国第一款、全球第三款针对MET基因突变的肺癌患者的自主研发新药。赛沃替尼的MET激酶靶点是非小细胞肺癌靶点中的一种，不同于EGFR、ALK、ROS1等靶点，MET靶点非常罕见，其中MET外显子14跳跃突变仅占非小细胞肺癌（NSCLC）的2%-3%。既然MET靶点如此罕见，为什么仍选择这个靶点呢？在访谈中，和黄医药首席科学官苏慰国博士反复提及“差异化”与“管线布局”，那赛沃替尼与另两款先前在海外获批上市的MET抑制剂相比，差异点体现在哪？未来和黄医药还将对赛沃替尼作何探索？在“三驾马车”——呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼先后获批上市后，和黄医药还将如何进一步布局产品管线？苏慰国博士在访谈中为我们一一解答了以上疑惑。

一、罕见靶点不罕见，肺癌仅仅是起点

MET外显子14跳跃突变只占非小细胞肺癌2%-3%，那和黄医药要为什么投入这么多的时间与精力来研究这个罕见靶点呢？我们在访谈中向苏慰国博士提出了此疑问，苏慰国博士为我们作出了解答。

 1   “罕见又常见”

肺癌是全球发病率第二的肿瘤，中国的肺癌发病率也一直居高不下，中国肺癌患者人数占到全世界的三分之一以上，发病率与死亡率一直占据我国癌症发病率与死亡率的首位。肺癌可以分为非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌约占所有肺癌的80-85%，非小细胞肺癌是一类基因突变谱极为复杂的高异质性恶性肿瘤，其治疗靶点非常多样化，包括表皮细胞生长因子受体（EGFR）激酶、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、人类表皮生长因子受体2（HER2）、c-ros肉瘤致癌因子-受体酪氨酸激酶（ROS1）等。

赛沃替尼针对的是MET靶点，可以阻断因突变（例如外显子14跳跃突变或其它点突变）或基因扩增而导致的MET受体铬氨酸激酶信号通路的异常激活，用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子的（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

MET外显子14跳跃突变是一种特殊的基因突变，在中国，每年约有12,000至20,000例MET外显子14基因跳跃突变的新增病例。虽然患者总量不算多，但患病后异常凶险，MET外显子跳跃突变患者的恶化程度高、预后较差、对传统化疗不敏感，临床上一直没有很好的针对方法。

MET靶点相对较为特殊，如苏慰国博士所说，该靶点“罕见又常见”。罕见是由于MET基因的特异性，MET可能会突变、融合、扩增。虽然发生率在单个肿瘤中相对较低，MET外显子14跳跃突变仅占非小细胞肺癌的2%-3%，因此说该靶点非常罕见。然而，另一方面，所有的肿瘤类型中都可能会出现MET基因突变，例如消化道癌、肺癌、肝癌、脑癌等，是一个泛靶点，所以又可以说很常见。

 2   未来适应症探索

正是由于MET靶点的“罕见”与“常见”属性，苏慰国博士表示，未来赛沃替尼还将探索用于其它瘤种的治疗：“显然肺癌仅是起点，我们会针对不同的基因变异、不同瘤种进行进一步探索，目前各个探索都在进行中。”

在单药探索方面，除已获批的非小细胞肺癌适应症，苏慰国表示还将探索赛沃替尼用于其它适应症，例如胃癌、结直肠癌等等。

此外，针对其它靶向药的耐药机制，赛沃替尼还将开展与其他靶向药物的联合疗法研究。

苏慰国博士表示，在即将开始的III期研究中，赛沃替尼将联合阿斯利康的奥希替尼（泰瑞沙）用于治疗肺癌患者。阿斯利康的奥希替尼是第三代EGFR抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌。MET扩展恰恰是第三代EGFR抑制剂获得性耐药产生的常见机制之一，约有20%-30%的奥希替尼耐药是与MET突变有关。

此外，在III期研究中，苏慰国博士表示还将联合阿斯利康的PD-L1抑制剂英飞凡（度伐利尤单抗）用于治疗肾癌。MET的配体HGF是非常强烈的免疫抑制调节剂，可以更好激活T细胞，同时MET基因变异在肾癌中的发生率很高，因此联合英飞凡将取得较好的效果。

MET虽然在单一瘤种中发生率较低，但由于它是跨瘤种的，总体人群是非常大的目标人群。和黄医药还将在更多的瘤种中进行探索，并且希望未来可以惠及更多患者。

苏慰国博士总结说：“无论是单药探索，或是联合其它靶向药物，各种探索都在进行中，今年基本都会进入III期研究。若临床试验成功，适应症将大大扩展，未来的应用范围十分广泛。”

二、中国首款、全球第三款MET抑制剂的差异化表现

赛沃替尼是全球第三款获批上市的MET抑制剂，在此之前，诺华的卡马替尼（Capmatinib）与默克的特泊替尼（Tepotinib）于2020年分别在美国与日本获批上市。在已有两款药物上市的情况下，赛沃替尼与卡马替尼、特泊替尼的有什么不同之处？赛沃替尼如何在未来的竞争中胜出呢？苏慰国博士也就我们的提问给出了解答。

苏慰国博士在访谈中反复强调“差异化”，这是他对此次CDE新政指导原则的解读，也是作为新药研发公司给更多初创企业分享的经验。

卡马替尼（左）与特泊替尼（右）

作为全球第三款MET抑制剂，谈及卡马替尼与特泊替尼的区别，苏慰国博士认为赛沃替尼的差异化主要体现在以下三点：

第一，赛沃替尼是在中国获批的首创新药，可以使中国患者第一时间用上药。近年来随着基因检测、靶向治疗、免疫疗法的发展，越来越多肺癌患者从中获益，但由于罕见靶点的发生率低且缺乏对应药物，这一部分患者的需求一直被忽视。卡马替尼与特泊替尼在中国的II期临床试验刚刚启动，在中国注册与获批上市可能仍需要等待数年。赛沃替尼作为和黄医药自主研发的新药，其获批无疑填补治疗空白，可以使中国患者第一时间用上药。就目前数据来看，赛沃替尼对于这类患者的疗效非常好。此外，因为赛沃替尼于6月30日之前获批，因此可以进入今年的医保谈判。若能够成功纳入医保，那便可大大提高患者的可及性、降低患者负担。

第二，赛沃替尼的化学结构已作修饰与优化。卡马替尼采用的是最老的化学结构，在早期研究中发现可能会引起肾脏毒性。因为代谢产物的水溶性很差，在肾脏中会出现结晶，导致严重的肾毒性。而赛沃替尼在设计之初就在化学结构上进行了修饰，避免了低水溶性人体特异代谢产物的再生。在相关的临床研究中，使用赛沃替尼后未发现相关的代谢产物，从药物化学的角度来说成功避开了这类代谢产物及其导致的肾脏毒性。

赛沃替尼的化学结构

第三，赛沃替尼的研究的对象人群不同，包括了较多恶性程度较高的PSC（肺肉瘤样癌）亚型患者。PSC是一类非常罕见的侵袭性NSCLC亚型，目前没有有效的药物，对传统的化疗和免疫治疗基本不敏感，他们的中位生存时间是6-8个月。MET外显子14跳跃突变在PSC患者中发生率较高，约占到13%-22%。这类研究包含的患者越多，疗效所受影响越大。赛沃替尼的临床试验中包含了35.6%的PSC患者，而卡马替尼与特泊替尼的研究中，PSC患者仅占到5%及以下。虽然纳入患者的恶性程度更高，但赛沃替尼仍然表现出了出色的疗效，客观缓解率（ORR）仍保持在40%以上，疾病控制率（DCR）超过80%。

三、和黄医药立足之核心——长期产品布局

和黄医药成立于2000年，目前呋喹替尼（fruquintinib）、索凡替尼（surufatinib）、赛沃替尼（savolitinib）作为和黄医药自主研发的“三驾马车”已在国内获批上市。创新药研发周期往往长达数年甚至十几年，和黄医药对于未来的产品布局又有什么规划？苏慰国博士同样给出了详细的解答。

和黄已上市的三款产品

谈到和黄医药的经验时，除了强调“差异化”，苏慰国博士也反复提及“产品管线的布局”。

他认为和黄医药的“秘诀”是有耐心，坚持自己的目标、走自己的路，不能将视角定格在三年或五年，而要有长远的规划。和黄医药的研发理念即是长远的产品管线布局。

2018年9月5日，呋喹替尼在中国获批上市，用于治疗转移性结直肠癌。这是和黄医药首个获批的新药，也是我国首个从发现、研发到无附加条件获批均在中国完成的创新抗肿瘤药物。

2020年12月30日，索凡替尼是和黄医药第二款在中国获批上市的肿瘤药，用于治疗非胰腺神经内分泌瘤。2021年6月18日，索凡替尼又获国家药监局批准用于治疗胰腺神经内分泌瘤。在海外，索凡替尼获美国FDA先后授予快速通道资格及孤儿药资格。近期，索凡替尼还获得美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）的上市许可申请受理。

赛沃替尼的研发早在2008年就启动了，直到今年才在中国获得获批上市，研发历经十数年。由于创新靶点研究完全没有先例可以参考，无论是研发还是药物获批，都经历、克服了许多的困难与挑战，当时大家对MET这一靶点都不是很了解，检测手段也不像现在这么普及，光是患者入组就花了3年半。

苏慰国博士提到，在前期的积累后，和黄医药目前已经进入了稳态阶段。除了呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼这三款产品，接下来希望每年都将有新的药物进入市场或开展注册研究。

 1     稳态爆发——5年内产品管线达到20个及以上

苏慰国博士表示，未来希望能将产品管线布局到一定数量的产品，使和黄医药的产品在可以在实体肿瘤与血液肿瘤方面都能帮助解决未被满足的临床问题。继呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼获批上市后，无论是国内或是国外，接下来每年都会有产品进入注册研究或上市。

和黄医药还将进一步布局产品管线，目前已有10个临床阶段的创新药物，另外有3个临床前候选药物即将进入临床试验。

和黄医药产品管线图，来源：和黄医药官网

2022年，和黄医药的PI3Kδ抑制剂 — HMPL-689将进入新药上市申请申报阶段，用于治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者。

2023年，酪氨酸激酶（SYK）抑制剂将完成III期注册研究，有望进入新药上市申请阶段。此外，IDH与FGH产品也将进入后期研究。

苏慰国博士还分享了和黄医药的5年计划。到2025年，和黄医药估计将有6-8款产品有望在中国获批上市，4-6款产品有望在美获批上市。到2025年，苏慰国表示，他个人的目标是管线达到20个及以上，主要是自主研发的产品，也不排除一些引进产品。

和黄医药采用的是全球同步开发的策略，通过产品管线的长远布局，在中国和海外同步开展临床试验，实现全球的商业化。

目前，和黄医药的大型创新药生产基地正在上海建设中，建设完成后，该工厂将满足2025年所有产品的全球化供药生产。

四、商业化与国际化道路

目前和黄医药在中国有3款产品获批，其中呋喹替尼和索凡替尼由和黄医药自有的肿瘤专科商业化团队负责销售，和黄医药目前还正在就索凡替尼在美国建设销售团队。而针对赛沃替尼，和黄医药选择与阿斯利康合作，这是出于什么考虑呢？苏慰国博士解释了公司的商业化考量。

 1     出海计划——本土创新+国际合作模式

谈及与阿斯利康的合作，苏慰国博士表示是出于以下的考虑：

针对赛沃替尼，和黄医药采用的是本土创新+国际合作的模式。赛沃替尼由和黄医药自主研发，负责在中国的临床开发、上市许可、生产与供应，而阿斯利康则负责促进其在全球范围内的商业化。

首先，阿斯利康作为全球制药公司，拥有更加成熟的国际经验，在全球拥有更加广泛的布局。

此外，产品管线的协同作用也很重要。如上文所提到的，和黄医药与阿斯利康将就塞沃替尼联合阿斯利康的产品探索肺癌或其它多种MET驱动的其它瘤种。例如，和黄医药不仅将联合奥希替尼（泰瑞沙）治疗肺癌患者，未来在肺癌上也有很好的探索前景。反过来，赛沃替尼也将与阿斯利康的产品，联合用于阿斯利康的产品管线，有望大大延长他们的患者的获益时间。这是很好的双赢合作。

最后，阿斯利康在肺癌领域有丰富的产品如易瑞沙、泰瑞沙、英飞凡等，与赛沃替尼达成协同效应，合作将提高赛沃替尼的商业化效率。同时，阿斯利康的肺癌商业化团队超过2,000人，在肺癌商业化上投入的资源非常大，与阿斯利康合作无疑会大大加快赛沃替尼的商业化效率，更不用说是全球的商业化，从商业化角度来看与阿斯利康合作是很好的选择。

与此同时，苏慰国博士还表示，除了与跨国药企合作，和黄医药也在探索自己的国际化布局道路，尝试自己扩大商业化团队。目前和黄医药在美国正在筹建第一款获批上市的产品——索凡替尼的商业化团队，计划自己在美国进行商业化。他认为合作与否没有绝对的对错，若本土医药公司能与跨国企业合作，能将更多的时间专注于药物创新与中国市场的扩展。他表示，这是一个循序渐进的过程，并希望每个企业都可以根据自己的需求与现状去探索、建立自己的国际商业化模式。和黄医药未来计划从索凡替尼开始，慢慢积累经验，从美国扩展至全球其他地区。

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