北京时间3月31日凌晨5点半，FDA结束了7个半小时的「外周和中枢神经系统药物咨询委员会(PCNSDAC)」会议，最终投票结果为6:4反对，专家还是认为目前该研究结果，不足以支撑AMX0035的「有效性」结论。（完整的会议录像，将在近期发布于药时代公众号上，关注药时代，获取最新消息。）AMX0035是Amylyx的一款针对肌萎缩侧索硬化（ALS）的产品，ALS也就是俗称的“渐冻症”——“冰桶挑战”的那个“渐冻症”。其实在会议前2天，FDA的统计学家就已经对表达了对该产品疗效和的担忧，认为临床研究证据不够充分。统计学家是专门分析数据的，发表这样的评论说明Amylyx的研究数据确实有比较明显的问题，p值不太行。消息发布后，Amylyx股价应声下跌，最大跌幅达到55.3%，不知道这次的会议结果，会不会对本不富裕的市值造成二次打击。不同于此前的针对信达/礼来的ODAC会议，讨论了很多“题外话”，这次咨询会上，所有的专家都“化身”成了数据分析师，陷入了统计分析的漩涡里。每位专家都从不同的角度，给出了在自己看来对数据的最佳解释。
会场上的声音
此前PCNSDAC最著名的案例是：去年关于Biogen阿尔兹海默病药物Aduhelm的讨论，本次会议上有两位专家参与过“Aduhelm讨论会”，并且能看得出来受到了Aduhelm的一些影响。
专家咨询委员会会议有一项规定：专家认为现有证据不足以支撑疗效结论时，可以向FDA提问其他补充信息。参加过“Aduhelm讨论会”的Caleb Alexander博士向FDA提问：在ALS研究中，有一种名为“神经微丝 ”的生物标记物，是否如同阿尔兹海默病中的β淀粉样蛋白或Tau蛋白一样，可以佐证药物的疗效？FDA的回应是：药物对“神经微丝”变化的影响可以作为参考，但“神经微丝”水平的变化不适用于作为临床终点，也并不能作为代替生物标记物用于ALS药物的加速批准。最终，Caleb Alexander投出了反对票。此外，会上还花了大量的时间（接近两个小时）用于讨论公众提出的意见。这也表明了公众意见给FDA造成了多么大的压力，使得FDA在证据实在不够充分的情况下，还要召开专家咨询委员会来讨论药物有效性。公众意见的发表人大多是ALS的患者，发言极为慷慨激昂，阐述ALS对其生活造成的严重影响，具体可以参照最著名的“渐冻人”：史蒂芬·霍金。最后发言的公众代表提到了“加速批准”的问题，还Q到了我们的“老朋友”——FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士。发言大意是：看看人家管肿瘤药的，在审批上多灵活，你们负责“神经性疾病”的部门咋就不能学学。此前，前FDA顶级科学家王亚宁博士莅临药时代直播间时，曾对FDA专家咨询委员会的职能做过介绍：每位专家都被要求，必须以手上的资料为依据，不受其他信息影响，做出投票决定。不过公众显然不这么认为，美国ALS患者协会发表了一份言辞激烈的声明抨击了投票结果：你们现在有两个选择，第一，批准一款安全的药物帮助ALS患者；第二，推迟批准，等待更多的证据，然后眼睁睁看着更多的ALS患者死亡。肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）是一种非常严重的神经退行性疾病。早期与运动神经元疾病具有完全等同的含义，特指先有下运动神经元损害，之后又有上运动神经元损害的一个独立的疾病。但后来发现还有另外两种变异情况，即病程中始终只累及上运动神经元或下运动神经元，前者称为原发性侧索硬化（PLS），后者称为脊髓性肌萎缩（SMA）。
该病是由于大脑、脑干和脊髓中运动神经细胞受到侵袭，患者渐进性肌肉无力，还伴随累及说话、吞咽和呼吸功能减退，最终瘫痪，呼吸衰竭是ALS患者最常见的死亡原因。此病属于一种罕见疾病，发病率约为（1.5-2.4）/10万，普遍率约为5/10万。目前，ALS尚无治愈或有效的治疗方法，药物可以减轻症状，延缓病程。此病病因尚不明确。ALS患者的运动神经元在细胞和分子水平上的病理表型包括：因活性氧自由基胁迫或活性谷氨酸毒害等因素导致的细胞死亡、自体免疫反应、神经炎症反应、神经营养因子缺乏、轴突运输缺陷、超兴奋性或低兴奋性、神经肌肉接点功能异常、细胞核质运输功能异常、线粒体功能异常、自体吞噬功能异常、RNA加工错误和蛋白错误聚集等。ALS分为家族性和散发性2种。家族性ALS 占总发病率5～10%，散发性占90～95%。目前鉴定出和ALS相关的基因突变已有100多个，已发现导致家族性ALS的突变基因包括C9orf72、SOD1、FUS和TDP-43等。C9orf72基因突变是ALS 最常见的遗传原因之一。其中，C9orF72 基因的突变约占家族性 ALS 病例的 34% 和所有 ALS 病例的 12%。目前有两种药物获得FDA批准用于治疗ALS，分别是利鲁唑（Riluzole，Rilutek）和依达拉奉（Edaravone，Radicava）。前者是一种谷氨酸拮抗剂，通过降低患者大脑中化学信使（谷氨酸）的水平减缓病情发展；后者是一种具有抗氧化作用的自由基清除剂，既可抑制过量自由基和氧化产物的产生，又可激活Nrf2/HO-1通路，对抗细胞调亡，目前该药是注射液，其口服制剂FNR22（以前称为TW001）现已进入临床III期阶段。除了AMX0035，近期还有一款ALS药物研发受阻——渤健和Ionis合作开发的候选药物BIIB078。
3月28日，渤健（Biogen）和合作伙伴Ionis Pharmaceuticals宣布，将终止C9orf72相关ALS的候选药物BIIB078的临床开发。2018年4月，渤健和Ionis 扩展了在治疗多种神经疾病的反义寡核苷酸（ASO）疗法方面的研发合作。为了攻克ALS，渤健先后启动了多条管线，其中包括BIIB067（Tofersen）、BIIB078（IONIS-C9RX）、BIIB100（XPO1 inhibitor）、BIIB105（ATXN2 ASO）等。可以看出，渤健很看好ASO疗法在ALS治疗上的前景，这4条管线几乎都与ASO药物有关。2021年10月，渤健宣布一项失败的临床试验结果：针对SOD1靶点治疗ALS的在研药物Tofersen的III期试验VALOR研究未达到主要终点，即在28周内Tofersen对于患者的病情改善及延缓效果与安慰剂相比未体现出显著差异。尽管渤健仍选择积极的态度，表示不会放弃Tofersen，但这种乐观并没有什么帮助。本周一渤健又宣布放弃了ALS候选药物BIIB078。BIIB078（IONIS-C9RX）是渤健从Ionis引进的另一款ASO疗法，靶向的是C9orF72基因。在高达60mg的剂量组中，BIIB078组和安慰剂组之间没有一致的差异。BIIB078 90mg剂量组的参与者在次要终点上比安慰剂组有更大的病情恶化趋势。在I期研究中没有显示出临床效益，虽然它似乎通过了安全性和耐受性的主要终点，但它没有达到任何次要终点。合作伙伴表示，他们将终止该项目，包括一项正在进行的BIIB078开放标签扩展研究。结语
以往我们认为，肿瘤是人类医疗领域的“一生之敌”，但其实在涉及大脑的“神经病学”领域，才是人类科学最举步维艰的地方之一。
尤其是神经退行性疾病，无论是阿尔兹海默病还是ALS，目前都没有发现确切的发病机制。因此我们也能理解监管机构在面对此类药物时的两难局面。
尽管FDA不倾向于批准AMX0035，委员会的建议也是不批，但是除开该领域之外的你，尤其是最重要的患者群体都希望能有一款新药尽快获批。所以最终的决定尚不可知，只能等待6月29日的正式决定。从这次的事件中我们也能看出，“未被满足的临床需求”不仅仅是争取监管机构批准药品的重要考量，如果这个需求足够迫切，患者的能量也是巨大的。“未被满足的临床需求”，重点在“临床”；而临床的重点，无疑是患者。https://endpts.com/breaking-fda-advisors-say-in-6-4-vote-that-amylyxs-als-drug-is-not-effective-what-will-the-agency-do/
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