汇总丨4-1BB单/双抗项目进展

图1. T细胞激动受体与抑制受体

除了聚焦以PD-1/PD-L1、LAG-3等为代表的免疫检查点以外，也有不少企业开始将目光放在T细胞激动剂的研发上，包括靶向OX40，CD27，CD40，GITR和4-1BB的抗体。

本文综述4-1BB（CD137）靶点在研药物的进展，以飨读者。

        4-1BB靶点介绍

4-1BB的全称是肿瘤坏死因子受体超家族成员9(TNFRSF9)重组蛋白，又称CD137，最初由医学家们于上世纪80年代，从活化的T细胞中发现。因此早期认为4-1BB表达限于活化的T细胞，但后期研究发现4-1BB在整个造血和非造血细胞室中广泛表达。例如DC，活化的单核细胞和NK细胞，嗜中性粒细胞，嗜酸性粒细胞和肥大细胞。在NK细胞上，4-1BB信号传导可以增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。作为免疫活性的多功能调节剂，4-1BB已成为癌症免疫疗法中有待探索的极具希望的靶标。

图2. 抗4-1BB疗法的免疫调节作用

4-1BB激动性抗体在既往临床前和早期临床研究中被证实是有潜力的，然而，尽管表现出良好的初步疗效信号，更多的临床开发却止步于有限的治疗窗。Urelumab（全人源IgG4 mAb）是一个4-1BB强激动性的单抗，在I/II期试验中表现出良好的抗肿瘤活性，但作为单药治疗的更多研发却受阻于以血清转氨酶水平升高为特征的剂量限制肝毒性。相比之下，Utomilumab （人源化IgG2 mAb）是一个4-1BB弱激动性的单抗，尽管表现出更好的肝脏安全性，但作为单药治疗抗肿瘤活性十分有限。

图3. 肿瘤靶向的双特异性抗体促进肿瘤靶细胞附近的T淋巴细胞活化

许多研究显示，4-1BB激动剂的毒性，与其特殊的Fc段结构相关，因此新一代的药物，要么去除其Fc段结构、另一端融合其它抗体(如结合EGFR抗体)，要么改造其Fc段，消除抗体与受体之间的相互作用。因此，联合治疗和二代药物开发成为拓宽4-1BB靶向药物治疗窗的目标。以4-1BB为靶点的双抗成为研发的一个热点领域。

PD-L1/4-1BB双抗进展

双特异性抗体（bsAb）技术为研发出比单靶点抗体或其混合物更优的或新型的免疫治疗药物提供了机会。进展最快的就是PD-L1/4-BB双抗（GEN1046），是一个靶向PD-L1和4-1BB的双抗，也是二代检查点免疫治疗，通过阻断PD-1/L1抑制通路、有条件的4-1BB刺激，增强T细胞和NK细胞的功能。本文以近期发表了人体临床前特征和首次人体研究结果的 GEN1046（PD-L1×4-1BB）为例，浅析4-1BB为基础靶点的双抗的优势。

GEN1046是一个全长IgG1亚型、 PD-L1×4-1BB双抗，使用DuoBody®技术平台，通过单克隆全人源PD-L1和人源化4-1BB抗体的Fab臂交换产生，基于双特异性模式的体外生物活性选择母代PD-L1和4-1BB抗体。母代抗体包含CH3结构域的对应突变F405L/K409R（促使Fab臂的异源二聚化，生成双特异性分子）和Fc沉默突变 L234F/L235E/D265A（阻止结合FcγR和C1q，去除ADCC、ADCP和CDC效应）。

图4. GEN1046的结构

2.1 GEN1046在小鼠体内表现出抗肿瘤活性

采用人PD-L1(hPD-L1)和4-1BB胞外结构域工程改造的双敲入(dKI)转基因C57BL/6小鼠，皮下植入hPD-L1转染的MC38肿瘤细胞接瘤以评估GEN1046的抗肿瘤活性。GEN1046 5mg/kg，每周给药两次，给药3周期，所有小鼠都达到完全肿瘤退缩，相较于对照组，明显延长了PFS。9只完全肿瘤退缩的小鼠中，6例再接种MC38-hPD-L1肿瘤细胞，无肿瘤生长，这表明GEN1046经治的小鼠已经产生免疫记忆。

图5.GEN1046在MC38- hPD-L1荷瘤hPD-L1/h4-1BBdKI小鼠模型中的疗效

2.2 GEN1046首个人体试验结果

I/IIa期试验（NCT03917381）的剂量递增阶段共纳入61例晚期实体瘤患者，接受GEN1046  9个递增剂量水平（25-1200mg Q3W），常见的肿瘤类型包括12例结直肠癌、9例卵巢癌、6例胰腺癌、6例NSCLC。入组的患者均接受过多线治疗，中位治疗线数为3（范围：1-11）。24例（39.3%）患者最近接受系统抗肿瘤治疗最佳缓解为疾病进展（PD）；23例（37.7%）患者既往接受过一种PD-(L)1抑制剂，其中8例（34.8%）患者最近接受PD-(L)1抑制剂最佳缓解为PD。

图6.  GEN1046在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤疗效

初期的临床治疗效果和安全性，还是非常不错的，期待更大样本量的研究数据积累。

除了BioNTech公司的GEN1046（PD-L1×4-1BB）双抗外，Aptevo公司的ALG.APV-527是一种抗4-1BB x抗5T4双特异性抗体药物，用于治疗多种5T4阳性实体瘤。在临床前研究中，已显示ALG.APV-527在存在表达5T4抗原的肿瘤细胞的情况下促进有效的和选择性的免疫激活，耐受良好，肝酶水平、细胞因子水平或免疫细胞群没有发生重大变化，也是潜在的重磅在研产品。

国内布局的企业也较多，都处于临床早期阶段，汇总如下：

图7. 国内部分临床阶段4-1BB在研产品

总结

4-1BB是一个很有前景的治疗靶点，虽然目前尚未有商业化产品上市，但其临床价值已经过初步验证。新型双特异性抗体不仅选择性高，也较好的规避了肝毒性。是PD-1/L1免疫治疗的理想补充，且以4-1BB为靶点的CAR-T产品也有企业在研发和布局，期待未来有更振奋人心的数据。 参考文献：[1] Cariad Chester, Miguel F. Sanmamed, Jun Wang, andIgnacio Melero, Immunotherapy targeting 4-1BB: mechanistic rationale, clinicalresults, and future strategies. Blood. 2018; 131:49-57[2] Muik A, Garralda E, Altintas I, et al. PreclinicalCharacterization andPhase I Trial Results of a Bispecific Antibody TargetingPD-L1 and 4-1BB(GEN1046) in Patients With Advanced Refractory Solid Tumors.CancerDiscov. 2022;candisc.1345.2021. doi:10.1158/2159-8290.CD-21-1345版权声明/免责声明
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