ADC药物创新之路

前言

ADC药物的概念由来已久，最早在1913年由Paul Ehrlich首次提出，但过往受限于其合成需要较高的技术门槛和长期的脱靶、特异性抗原的发现等技术难题， ADC行业发坎坷，后续科学家们就如何合成ADC药物、提高安全性、降低脱靶性和毒副作用进行了多年试验和不断迭代，因此直到近几年ADC药物才迎来快速发展。

ADC即抗体偶联药物，是指将有生物活性的小分子药物通过连接子连接单克隆抗体，从而精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性。相较于其他化疗药物，ADC药物通过抗原抗体特异性结合的方式大大提高了给药特异性，抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱发胞吞作用，使抗体连同其上连接的细胞毒小分子进入细胞，随后经过溶酶体降解，小分子药物释放进入细胞并通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。

作者 | 子渊

图1 ADC发展史（来源：Cytotoxic Payloads for Antibody–Drug Conjugates）

ADC药物的技术壁垒

ADC药物在体内需要经历复杂生物过程才能发挥作用。ADC自概念提出至今已超过100年，但是上市品种仍然较少且在研品种多数仍处于早期的主要原因是ADC药物开发难度较大，技术壁垒较高。ADC药物在进入体内后需要经过多个步骤才能生效，每个步骤都有需要克服的技术难点：

01靶点选择

药物到达细胞表面识别结合抗原，这一步对细胞表面抗原的密度和肿瘤特异性有较高要求，ADC药物被细胞内化，要求ADC药物具有较高的内化效率；

02Linker选择及偶联方式

ADC药物被溶酶体降解并释放毒素，这一步需要有效载荷能够快速脱落并且从溶酶体逃逸，目前ADC药物偶联方式分为随机偶联和定点偶联；Linker分为可裂解和不可裂解两种，连接子是关系到药物稳定性和治疗窗口的关键之一。首先，连接子需要具备一定的稳定性，从而在未达到肿瘤细胞之前，能确保ADC在血液循环过程中的完整性，避免提前释放毒素导致脱靶毒性，影响ADC药物的治疗窗口。

03细胞毒性药物选择

毒素触达细胞内药物靶标从而杀死细胞，这一步需要毒素具有较强毒性能够杀死细胞；细胞死亡并释放毒素杀伤邻近细胞，这一步需要毒素能够穿过细胞膜从而发挥旁观者效应。

图2 ADC药物各组分的性质（来源：Lancet）

ADC药物的技术变革

01萌芽阶段（1910-1980）

免疫学之父Paul Ehrilich于1913年首次提出的“魔术子弹”的概念。基于这个概念，首款抗体-细胞毒偶联药物在1958年问世，但当时技术比较落后，并没有成功。而伴随1970年代杂交瘤技术的出现，基于单克隆抗体的全身治疗问世，蛋白重组工程技术逐步成熟，ADC研发步入正式发展阶段，出现首个进入动物试验的ADC药物。

02摸索阶段（1980-2000）

虽然杂交瘤技术的出现推动抗体行业发展，但早期抗体主要以鼠源性为主，存在较严重的免疫原性问题，使得早期ADC药物的治疗效果有限，临床成功率较低，存在显著的副作用。直到1980年代，Greg Winter开创了人源化单克隆抗体的技术，ADC药物的开发才取得了重大突破。然而，该技术仍然不成熟，首款ADC上市药物Mylotarg于2000年获批，但由于其在使用过程中出现致死性的肝毒性，因此于2010年退市。Mylotarg于2017年再次获批则是更低的推荐剂量，不同的治疗方案(与其它化疗药物联合治疗或单药治疗)，以及新的治疗人群(AML患者）。作用机理：Mylotarg是一种将细胞毒类抗肿瘤药物与肿瘤细胞表面抗原的特异性抗体连接起来的靶向抗肿瘤细胞药物，其通过抗肿瘤剂与AML细胞表达CD33抗原结合，从而阻断癌细胞的生长，并导致肿瘤细胞死亡。

03成熟发展期（2000-至今）

伴随基础研究和生物技术的持续发展，抗体的筛选壁垒大幅下降，同时，抗体发现、蛋白质工程、配方和递送设备方面在这个时期都取得了巨大进步，这些进步继续推动ADC药物的发展：抗体靶标特异性和半衰期的提升，以及更高效小分子药物的出现，共同驱动ADC技术的升级迭代。在这个阶段大批ADC药物获批上市，行业进入收获期。

ADC药物的技术创新

01定点偶联技术

第三代定点偶联技术的发展，位点专一的ADC药物成为研究新趋势，其优势在于：随机偶联和定点偶联的主要区别是抗体DAR分布情况。DAR可能在0-8之间变化，因此，使用随机偶联会产生具有不同DAR的ADC的异质混合物，导致最终成品中ADC药物的有效性不一，影响药物整体疗效和剂量。而定点偶联的DAR较为明确，最终成品的一致性较高，各批次更加均一化，提高治疗窗口。

定点偶联技术主要有引入反应性半胱氨酸、二硫键改造、引入非天然氨基酸、酶催化法等。例如引入反应性半胱氨酸：将抗体分子中某一氨基酸残基突变成cys，再利用其与药物进行特异性偶联而合成ADC，消除链间二硫键破坏带来的影响，使用该方法的Genentech公司的Thiomab技术、Seattle公司的Engineered cysteine mAbs等。Thiomab采用基因工程技术在抗体特定位置处插入半胱氨酸残基，然后将半胱氨酸上的巯基和药物分子偶联合成位点专一的抗体−药物偶联物，其中抗体偶联比(DAR)为2的产物高达92.1%，这种定点偶联的方式既不会干扰免疫球蛋白折叠和组装, 也不会改变抗体和抗原的结合模式。 

图3 Thiomab技术（来源：Methods to Design and Synthesize Antibody-Drug Conjugates (ADCs)）

02靶点创新

目前处于研发阶段的ADC药物中，研发热度最高的主要是肿瘤特异性较高并且已有上市产品的成熟靶点，例如实体瘤中的HER2、 TROP2、Nectin4、EGFR，以及血液瘤中的CD22、BCMA、CD19和CD20等，这类得到验证的靶点赛道已较为拥挤。伴随基础研究的推进，目前ADC靶点的选择逐渐开始向创新靶点延伸，并基于药物作用机制的特殊性，开始探索 ADC 特有靶点，例如从血液瘤转移到实体瘤，寻找合适的药物靶点成为 ADC研发企业当然竞争的热点，目前ADC已上市药物中最主要的靶点为HER2和CD家族，TROP2和BCMA靶点2020年也均有ADC药物上市，验证了这两个靶点的可行性，未来有望成为ADC新潮流，此外还有更多的新型靶点在临床2-3期实验中，如叶酸受体、CA6、结合素-4等。

图4 ADC 药物可开发的实体瘤抗原靶点（来源：Diamantis & Banerji）

若干国内药企ADC平台技术

01荣昌生物

荣昌生物成立于2008年，由荣昌制药和留美科学家房健民博士共同创立，目前已建立了领先的ADC生产和研发平台，在中国ADC行业处于领先地位，在ADC候选药物方面已筛选多种偶联药物、连接子及有效载荷的组成，公司已开发有Thiel-Bridge技术，并开发出多个ADC在研药物。

图5 RC48结构图（来源：荣昌生物招股书）

02多禧生物

杭州多禧生物于2012年成立，致力于研发和临床上市靶向治疗癌症的单克隆抗体药物共轭体系列生物新药。公司独立研发出4类(微管蛋白抑制剂， DNA小沟槽抑制剂，DNA烷基化和RNA聚合酶抑制剂)近三十多个共轭体的小分子药物，五十几个新智能化链接体(包括定点定位链接技术)。

图6 多禧生物ADC管线（来源：多禧生物）

03新码生物

浙江新码生物医药有限公司成立于2017年，公司在研创新型生物药抗HER2(产品代码：NCB001)为新一代单抗偶联药物，首创利用非天然氨基酸插入蛋白质的技术，实现毒素在单抗分子上的精确偶联，用于治疗HER2阳性的复发性乳腺癌和胃癌等，NCB001已在澳大利亚、新西兰开展I期临床研究，目前在中国已顺利推进至I期临床研究后期。为拓展非天然氨基酸插入蛋白质的技术应用，公司正在建设一个以插入非天然氨基酸为核心技术的蛋白质药物开发平台，开展多种长效蛋白质药物的开发。

图7 ARX788结构图（来源：浙江医药）

04国内其他在开发ADC药物的企业有

恒瑞医药、豪森药业、齐鲁制药、美雅珂/乐普生物、达石药业、北京天广实、石药集团、基石药业、宜联生物、百奥泰、百力司康、博安生物、普方生物、尚健生物、丽珠生物、广州麓鹏制药、和元艾迪斯、保合安特生物、诺灵生物、四川百利药业、无锡智康弘义生物、应世生物、君实生物、东曜药业、上海医药、复旦张江、嘉和生物、礼新医药、康明百奥、天士力生物、复宏汉霖、特瑞思/珍宝岛、海正药业、三生国健、高田生物、康源久远、云顶新耀、杭州爱科瑞思、博奥信生物启德医药、英诺迈博、映恩生物、科伦药业、百济神州、烨辉医药、德琪医药、康威生物、诗健生物等等。

总结

ADC药物经过多年发展终于迈向收获期，精确制导的“魔法子弹”威力凸显。首先随着ADC技术的迭代和成熟，ADC治疗窗口变大，越来越多已上市或在研的ADC药物展现出的临床数据非常优异，尤其在过往难治肿瘤或者肿瘤末线治疗方面仍有明显疗效；在肿瘤表面过表达或在肿瘤微环境中广泛分布的标志物都可以作为潜在的ADC靶点，未来将有越来越多的新靶点被用于ADC开发，助力ADC成为肿瘤治疗的平台型方法，并且随着定点偶联技术的持续发展，ADC药物连接其他非细胞毒性分子后有望扩展至免疫炎症等其他非癌适应症，非癌适应症有望成为下一片蓝海，造福更多患者！

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