高票通过！FDA专家咨询委员会首日，蓝鸟生物「闯关成功」，这次他们能缓过来吗？

美国6月9日-6月10日，FDA计划召开为期两天的细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC），讨论明星Biotech公司——蓝鸟生物的两款基因疗法产品：eli-cel和beti-cel。

eli-cel的适应症为：治疗18岁以下携带ABCD1基因突变的早期脑性肾上腺脑白质营养不良患者（CALD）。

beti-Cel的适应症为：治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血患者。

在首日的会议里，讨论的产品为eli-cel，有两项投票，共15位专家参与。

1、lovo-cel的安全性数据是否可以关联到eli-cel的安全性评价上？

投票结果：13票反对，1票赞成，1票弃权。

投票1，来源：FDA官网

2、eli-bel的在治疗18岁以下CALD患者上带来的获益是否大于风险？

投票结果：15票赞成（全票通过）。

投票2，来源：FDA官网

在两项投票上，eli-bel均以大比例的优势获得认可，对蓝鸟生物可以说是打了一剂强心针，冲淡了其近段时间来“不幸遭遇”带来的些许影响。

1连续「遭遇不幸」的蓝鸟生物

1992 年，一家名为 Genetix Pharma的biotech公司创立于美国马萨诸塞州，目标是专注于开发基于LLV病毒载体的基因疗法。这是一家典型的科学家创业团队，创始人是Philippe Leboulch博士和Irving London博士。

Philippe Leboulch博士是CEA和INSERM新疾病及治疗学会主席，巴黎大学医学教授，哈佛医学院访问教授，深耕遗传学和血液学多年；Irving London博士则是Philippe Leboulch博士的老师，是第一位同时拿到哈佛大学和麻省理工学院教席的著名学者，誉满江湖。

而这家 Genetix Pharma公司就是蓝鸟生物的前身，2010年正式更名为蓝鸟生物。

或许是基因疗法在当时太过超前，在那个biotech黄金时期成立的蓝鸟生物并没有品尝到先发优势，同时期成立的基因泰克、吉利德、安进、再生元现在都已成长为业界顶流，或是Big Pharam。而蓝鸟生物却在经历了迅猛发展之后，在去年由盛转衰走向低谷。

2010年，其基因疗法治疗为一名严重 β-地中海贫血症患者成功地实现了长达21 个月的病况改善， 成为有史以来首次通过基因治疗对人类重大遗传疾病进行长期矫正的标的案例。

为此，公司名声大振。2013年在纳斯达克上市，2014年收购了Precision Genome Engineering 公司。2019年6月，其首款产品Beti-Cel（ZYNTEGLO）获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，成为全球少数获批的基因疗法之一。

随后，蓝鸟生物开始了“不幸之旅”，旗下三款核心产品lovo-Cel、eli-cel和beti-cel接连受挫。

2021 年 2 月， FDA于首次暂停了 lovo-Cel 的临床试验，当时有两名入组患者出现疑似血癌（AML和MDS）的病徵。2021 年 3 月，蓝鸟表示，经过彻底调查，认为其LLV病毒载体不太可能引起AML。2021 年 4 月，该试验的主要研究者（PI）将原先MDS 患者的诊断修改为“输血依赖性贫血”。经过不断争取，FDA 最终于 在2021 年 6 月解除了该临床暂停的禁令。

2021年8月，eli-cel的临床试验也被FDA叫停，一名患者被诊断出了MDS。而eli-cel在一个月前才刚刚获得EMA的批准。蓝鸟表示会与 FDA 合作查明原因，怀疑其LLV病毒载体可能存在问题，但他们还是坚定地认为，即使可能存在相应的风险，这种产品带来的获益仍远超过其所潜在的风险——这也是此次CTGTAC会议的主要议题之一。

beti-Cel 的问题则比较尴尬，是因CMC问题导致了延期上市，这个故事再次告诉我们CMC对于药品开发及生产的重要性。此外，蓝鸟生物还因beti-Cel 的费用问题与欧洲的医疗保险公司产生了分歧，蓝鸟生物坚持认为Beti-Cel价值180万美元，不肯让步，而欧洲大部分国家的医保公司只愿意支付一半。最终蓝鸟在2021年10月决定整体退出欧洲市场。

这让他们此前为beti-Cel和lovo-cel在欧洲获批做出的全部努力打了水漂。

直到2022年3月， FDA仍表示Eli-Cel项目的临床暂停禁令还将继续，并要求蓝鸟额外提供Eli-Cel临床项目安全事件和监测的相关信息。

接连受挫使得市场对于蓝鸟生物的信心不断下降，三年里股价不断下跌，真可谓“跌跌不休”，在停牌之时，蓝鸟生物的股价只剩3.73美元，较其巅峰时期跌去了98.5%

来源：雪球

2FDA的CTGTAC会议，带来转机？

eli-cel对于CALD患者来说，是一款解决了迫切的“未被满足的临床需求”的产品。

此前，CALD患者唯一可用的治疗选择是接受同种异体造血干细胞移植，然而据估计，超过80%的CALD患者的兄弟姐妹中没有匹配的供体。eli-cel利用Lenti-D慢病毒载体，在体外将ABCD1基因的功能性拷贝导入到患者自身的造血干细胞中，再输回到患者体内产生ALD蛋白，从而促进VLCFAs的分解。其治疗目标是阻止CALD的进展，并尽可能保留神经功能，包括保留患者的运动功能和沟通能力。

但其安全性问题也很严重，一名患有CALD男孩患者在接受eli-cel治疗后被诊断出患有骨髓增生异常综合征（MDS），而MDS最终会发展为急性髓系白血病（AML）。该案例说明这项基因治疗具有致癌风险。

经过Bulebird Bio的研究人员发现，致癌原因是该基因疗法使用的慢病毒载体（LVV）整合到患者基因所致。eli-cel基因疗法利用慢病毒载体递送入患者CD34+细胞，使得这种细胞能够产生正常白细胞，输回人体后缓解或治愈CALD病症。而慢病毒作为逆转录病毒中的一员，具有将基因插入患者细胞，并致癌的可能性。

这样的安全性问题可大可小，对于严重影响生物质量的恶性疾病患者来说，致癌或是一个可以接受的结果，至少可以让他们享受正常人的生活。而对于需要长期服药的慢性病，如高血压、糖尿病患者来说，别说致癌，腹泻都是算个严重的不良反应了。

好在，eli-cel的患者群体是前者，这也是其在第二项投票中可以获得全票通过的原因。

埃默里大学和亚特兰大儿童保健中心的 Adcomm 小组成员 Stephanie Keller 指出，对于一些接受基因治疗的患者来说，eli-cel可以带来显著获益。不接受治疗他们将不得不使用不匹配的供体，eli-cel至少给了这些男孩时间和希望，否则他们将没有机会等待任何转机。

华盛顿大学医学院基因和细胞免疫治疗中心主任约翰·迪佩西奥（John DiPersio）表示，尽管存在重大风险，但对于eli-cel未来的探索仍值得我们nuisance，同时他还提到，FDA 应该对参与试验的人的生活质量进行更多详细说明。

3前路充满挑战，但仍值得期待

尽管获得了全票支持，但其最终eli-cel能否获批，仍取决于FDA的意愿。而FDA的意思，我们经常捉摸不透。

如果最终eli-cel获批，它还将获得一张优先审查的“资格券”，这张券通常价值1亿美元，对于市值仅剩不到3亿美元的蓝鸟生物来说，可谓是雪中送炭，十分令人期待。

此外，在今天夜里的第二场会议里，FDA还将对其另一款产品beti-Cel进行讨论，最终的投票为：对输血依赖性β-地中海贫血患者的治疗，beti-cel的好处是否大于风险?

如果结果依然顺利，那么蓝鸟生物很有可能缓过这口气，拜托“不幸遭遇”带来的影响。

药时代也将持续关注，并尽快上传两场会议录像及会议资料，供同药观看参考。

但对于蓝鸟生物来说，前路仍充满挑战。

首先，尽管经过了近30年的发展，基因疗法仍是发展中的技术，面临着诸多问题等待解决。以CMC问题为例，基因/细胞疗法或其他下一代创新疗法时，由于杂质、降解或代谢物在临床前安全模型中没有得到很好的控制，制造过程中极可能造成问题。

这也是其频繁遭遇安全性问题的原因之一。

此外，对于一家充满着科学基因的公司来说，能否成功实现商业化也是重要的考量，我们很难评价其撤出欧洲市场到底是不是一个正确的选择，一个成熟、有经验的团队对于一家biotech公司的发展也起到至关重要的作用。

蓝鸟生物30年的发展就像一部biotech的活历史，不仅仅是安进、基因泰克、再生元的成功经历值得我们学习，这些失败的遭遇同样值得我们借鉴。

祝愿蓝鸟生物能缓过这口气，再次成为biotech的标杆。

参考资料：

1. https://endpts.com/in-surprise-fda-adcomm-votes-unanimously-in-favor-of-bluebirds-gene-therapy-for-rare-disease-even-with-safety-concerns/

2. FDA官网
   

3. 其他公开资料

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