DS-8201又一适应症申报上市，多种国产ADC突围思路及代表企业梳理
The following article is from 药研网 Author Immunity的夏天
6月22日，第一三共宣布已向欧洲药品管理局 (EMA) 提交trastuzumab deruxtecan（Enhertu，T-Dxd）作为单一疗法用于治疗先前接受过全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者的上市申请，该申请已得到EMA确认并由EMA人用药品委员会(CHMP) 开始科学审查程序。
这项申请主要基于DESTINY-Breast04研究，该研究达到了主要和次要终点，所有亚组均能获益，包括HER2 IHC各水平组以及既往接受过CDK4/6组，没有发现新的安全性信号。
除了HER2低表达乳腺癌，DS-8201还有多项适应症即将撞线：
DS-8201在国内的研发进度：
然而，ADC市场幅员辽阔，其他ADC药企总能另辟蹊径，成功逆袭。
以PD-1为镜，国产PD-1单抗研发潮起于微末，当时K药和O药已上市一年有余，国内无论是政策、经验还是人才储备等维度，都要落后很多。然而后来国产PD-1相继研发成功，几款药在中国的销售额甚至占据了绝对优势，这对当下国产ADC是有借鉴意义的。
薄利多销
除了安全性方面的硬伤（引发间质性肺炎，FDA黑框警告），DS-8201的价格也不够友好（约7.5万/月），这对国产ADC来说可能是最明显的一个突破口，各大药企对此也早已轻车熟路。目前，罗氏的T-DM1率先大降价，试图在DS-8201大面积登陆之前快速抢占市场。
正面挑战
以浙江医药ARX788为代表的国产HER2 ADC正在带来正面挑战DS-8201的可能性，从已披露的信息来看，国产ADC有望走出一条差异化发展之路。
对于 HER2 阳性乳腺癌的后线治疗，ARX788 I 期剂量爬坡研究的结果患者的临床获益率不输于 DS-8201，但安全性却更好；针对 HER2 阳性实体瘤的泛癌种 I 期剂量递增试验中对于既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。
另外，科伦药业的 A166 针对 HER2 阳性乳腺癌的后线治疗 I 期剂量扩展研究中表现出对患者的临床获益率不输于 DS-8201，而且整体不良反应可控。
下面简单看一下ARX788。这款药于 2013 年 6 月从美国Ambrx Biopharma 公司引进。抗体部分曲妥珠单抗的重链有对乙酰苯丙氨酸（pAF）121 和对乙酰苯丙氨酸（pAF）114 两个插入的非天然氨基酸，pAF 上的酮官能团与载药微管蛋白抑制剂 AS269 的羟胺基团特异性结合形成肟键，从而产生均质的 ADC 药物，pAF-肟键极其稳定，不可切割，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素 AS269，该代谢物可以被 HER2 阳性细胞高效内吞和释放，从而极大提高了有效性与安全性。
Ambrx Biopharma 公司的非天然氨基酸定点偶联技术制备的 ADC 药物90%以上 DAR 为 2，其余则是 DAR 1，实现了 ADC 药物非常高的均一性水平。临床前研究显示：与传统半胱氨酸偶联产生的 DAR 为 4.5 的 ADC相比，DAR 为 2 的 ARX788 的抗肿瘤活性更高。
作为HER2阳性晚期乳腺癌后线治疗：
1.5 mg/kg Q3W 组有 3 名患者，1.3 mg/kg Q3W 组和 1.3mg/kg Q4W 组各有 1 名患者病变 100%减少，证明ARX788 具有快速、深入、持久的治疗肿瘤的潜力。目前针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。
作为HER2阳性晚期胃癌二线疗法：
ARX788 针对先前曲妥珠单抗的治疗失败的 HER2 阳性晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的 I 期剂量扩增试验（ACE-Gastric-01）研究显示，截至 2021 年 4 月 7 日 ARX788 在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 46%（ 6/13），疾病控制率（DCR）为 46%，在 1.3 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 43%（ 3/7），疾病控制率（DCR）为57%。尚未观察到剂量限制性毒性（DLT），也未达到最大耐受剂量（MTD），目前针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。
泛癌肿：
在美国和澳大利亚进行的一项 ARX788 针对 HER2 阳性实体瘤（包括乳腺癌、GE/GEJ、NSCLC、卵巢癌、结直肠癌、胆道癌、尿路上皮癌、子宫内膜癌和唾液腺癌）的 I 期剂量递增试验（ACE-Pan tumor-01）研究结果显示，截止到 2021 年 4 月 8日 ARX788 在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率（ORR）为 67%（2/3），疾病控制率（DCR）为 100%，在 1.3 mg/kg组客观缓解率（ORR）未获确认，但疾病控制率（DCR）为 100%。而且发现对于既往接受过 T-DM1 和 DS-8201 治疗失败的患者，ARX788 仍能带来临床缓解。
打不过，就加入
Me-too快速跟进无疑也是可行思路之一，参考既往国产Me-too药物与原研产品的竞争态势，T-Dxd的Me-too类ADC未来有望带来不菲收益。
最具代表性的，恒瑞目前已开发出多个DXd系列的Me-too类药物。布局的靶点包括HER2、HER3、CEA、PSMA、B7H3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2 等。
据恒瑞ADC药物专利，其me-too ADC与第一三共的DXd ADC具有几乎一致的linker和payload，区别是恒瑞在依喜替康类似物酰胺α位引入了一个环丙基。
目前恒瑞已有7个ADC进入临床，进度如下：
适应症差异化
在这方面，荣昌RC48已经作出了表率，相对于乳腺癌、胃癌等热门大癌种白热化的竞争格局来说，尿路上皮癌是一个临床治疗方案更加空白的蓝海市场，有望获得更加理想的商业竞争环境和产品生命周期。
尿路上皮癌竞争缓和，商业环境更加理想。目前开展尿路上皮癌临床研究的HER2-ADC仅有荣昌生物的RC48（唯一上市）、科伦博泰的A166（2期临床）、美雅珂的MRG002（1期临床）。
在错开DS-8201强势适应症的同时，综合考量临床需求迫切、竞争格局良好的适应症，不仅在开展临床试验时容易募集患者，节省研发成本，而且会加快研发进度。这样不仅降低将来与DS-8201做头对头的风险，还很可能通过单臂或者与化疗做对照就可以申报上市，占据先机。
还有，药企在考虑适应症布局的时候不仅要盯着后线治疗，还要考虑前线乃至辅助/新辅助治疗的市场缺口。
靶点多元化
再进一步，避开严重内卷的HER2，从更多靶点上寻找机会，是国产ADC发展的一个必然。
以华东医药为代表，其引入的FRα ADC新药Mirvetuximab Soravtansine也是目前全球开发最快的 FRα ADC，在 FRα 高表达的复发性卵巢癌患者中取得的积极数据有望加速其获批上市，原研公司 Immunogen 正在开展 III 期临床试验。
另外，2021 年 12 月天士力引进了 Sutro 公司开发的 STRO-002。STRO-002 是一款第三代定偶联 ADC药物，DAR 值为 4，产品均一性高，目前 Sutro 公司针对卵巢癌/子宫内膜癌正在开展 I 期临床试验。
乐普生物/康诺亚的Claudin18.2 ADC也已经获得IND批准，在中美进行治疗胃癌的1期临床，上述企业为国产ADC的靶点多元化做出了表率，当下选择外部引进也是相对保守和切实的。
此外，突变蛋白靶点也逐渐进入视野，突变蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味着更容易被降解，而且它也更容易被细胞内化。如果选用致癌突变蛋白作为靶抗原，不仅可以提高肿瘤治疗的特异性，还可以提高 ADC 的内化水平进而提高临床疗效。
多靶点联合
Zymeworks的双抗ADC让业界看到了更多创新的可能性。
该公司在其双靶点特异性抗体 Zanidatamab 基础上偶联了载药 MMAE 而成。ZW49目前正在进行一项 I 期临床试验，单药治疗局部晚期或转移性 HER2 阳性实体瘤患者。研究发现相比于单靶点特异性抗体 ADC，双靶点特异性抗体ADC 药物ZW49 在 HER2 表达的细胞内内化水平更高，募集的载药更多，细胞毒性也更强。
临床前研究显示，在乳腺癌中 ZW49 比经典 HER2 单靶点特异性抗体ADC 药物T-DM1 抗肿瘤活性更强。
联合用药的探索
已有研究发现HER2 ADC联合PD-1单抗可显著提高疗效，对于国产ADC来说，探索更优组合相比探索全新靶点要更可行些。
a）抗血管生成剂（如靶向 VEGF 信号通路），在一定程度上会改变肿瘤血管系统，从而改善 ADC 向肿瘤组织的递送，增强 ADC 的细胞毒性作用；
b）促进肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合，或者促进 ADC-靶抗原复合体内化的药物会增加肿瘤细胞摄取 ADC 从而增强细胞毒性；
c）与 ADC 的载药可以形成互补机制或合成致死作用的其他药物可以进一步增强载药的细胞毒性；
d）促进募集激活的免疫效应细胞的药物可以增强抗体依赖性细胞毒性作用或细胞介导的肿瘤识别和免疫效应功能，有助于增强 ADC 诱导的肿瘤杀伤作用。
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