上市1年内，就有244位患者用药后死亡...这药也能站上FDA专家咨询委员会？

FDA最近与专家咨询委员会的互动颇为频繁。

6月9日-10日，FDA召开「细胞、组织和基因治疗咨询委员会（CTGTAC）」，讨论蓝鸟生物的两款基因疗法产品，两款产品均获得专家的高票支持，蓝鸟生物也成功止住了近期的颓势，股价抬头。

6月14-15日，FDA继续召开了疫苗及相关生物制品咨询委员会（VRBPAC)，讨论辉瑞/BioNtech及Moderna的新冠疫苗关于婴幼儿适应症的话题，最终两款疫苗产品获得专家的全票支持，认为应当获批应用于该人群。

美国政府的动作也很快，表示已经向两家公司采购了足量疫苗，待获得批准之后，马上为幼童接种，最快6月21日疫苗就能开打。

而就在上周五，6月17日，FDA又召开了精神药物咨询委员会（PDAC），讨论一款选择性5-羟色胺反向激动剂和拮抗剂——Nuplazid，用于治疗与阿尔茨海默病相关的幻觉和妄想。

相比于前两场会议讨论的产品，Nuplazid尽管稍显小众，但话题性丝毫不弱。这原本是一款治疗由帕金森引起的幻觉和妄想的精神类药物，于2016年获批上市。但在上市后却备受争议，美国CNN专门写了一篇报道文章，对其疗效和安全性提出了质疑。

文中引用了美国医疗安全协会（ISMP）发布的一份分析报告，报告中的数据指出，在Nuplazid上市一年内，已经累计造成244名患者死亡，并使用了“闻所未闻”这样的词语来进行修饰，引起了广泛热议。

来源：ISMP报告《SAFETY SIGNALS FOR TWO NOVEL DRUGS》

按理说，如果证据充分，这已经是有退市风险的药物，但Nuplazid不仅没有被退市，厂家Acadia反而扩大了在其上的投入，开展了多项临床研究，并不断申报新适应症，站上了这场专家咨询委员会，这确实值得探讨一下。

风险抵不过收益

在上市之前，Nuplazid是一款潜在的重磅产品。

2014年获得FDA给予的突破性疗法认定，2015年又获得了优先审评资格，在2016年的FDA专家咨询委员会上又以高票获得专家认可，其中12：2支持Nuplazid的疗效，11：3支持Acadia已经彻底定义Nuplazid的安全性，12：2支持Nuplazid对于帕金森躁狂治疗利大于弊。

领导FDA对Nuplazid医学审查的医生安德鲁森（Paul Andreason）曾警告称，在临床试验期间，服用该药物的患者出现过包括死亡在内的严重不良事件，比例是安慰剂组的两倍以上。

但Nuplazid还是成功获批，原因依旧是我们的老生常谈：迫切的“未被满足的临床需求”。

帕金森作为第二大神经退行性疾病，虽然名头不如“阿尔兹海莫病”响亮，但对于患者健康及生活质量的影响却丝毫不弱。

拳王阿里是最著名的帕金森患者，1996年亚特兰大奥运会上，他缓慢且僵硬地将火炬举过头顶，目光看向众人，尽管眼神依旧充满力量，面上却没有一丝表情。这样无时无刻与病魔斗争的场景，给人留下了深刻印象，也将帕金森病的可怕威力展示给了全世界。

来源：IOC

帕金森患者如果不接受治疗，会经历身体的不断“退化”，从四肢僵硬到失去嗅觉，并引发抑郁、焦虑等症状。我们对其最常认知的“手抖”，并非来自帕金森疾病本身，而是使用多巴胺治疗引起的副作用。

肿瘤曾被认为是人类第一大杀手，但近年来靶向药物、免疫疗法等新治疗手段的进展，让我们看到了将肿瘤变为慢性病的希望。而神经疾病领域却一直是人类医学进展最缓慢的区域，尽管无数人在努力，但从获批上市的药物数量上来看，这些努力大多打了水漂。

这也正是Nuplazid乃至后来的Aduhelm获批的重要原因，这个领域的确太缺新疗法了。

对于帕金森引起的幻觉与妄想，在Nuplazid之前，没有治疗药物。FDA认为与市面上已有药物相比，该药物对患者显示出“实质性改善”。

不过，在出现了多起负面消息和安全性事件后，FDA还是启动了对Nuplazid的调查，但调查后FDA依然认为对于帕金森患者来说，Nuplazid的收益>风险。在公开信中FDA表示，并没有发现Nuplazid有新的此前未发现的安全性风险，医疗机构需要注意到Nuplazid的安全风险，同时PD患者可以继续服用Nuplazid进行治疗。

当然，黑框警告是少不了的。

而且，帕金森上的成功也不意味着Nuplazid的疗效可以复刻到其他神经疾病领域。

喜忧参半的临床研究，以及FDA的拒绝

上市之际，Evaluate Pharma预测该Nuplazid在2020年的销售额将达到8.41亿美元，另有分析师预计，Nuplazid将在5年内实现年销售突破10亿美元。但2020年，Nuplazid的销售额只有4.418亿美元，虽然卖的也不少，但对于一款有着“独占”赛道资格的药物来说，这样的销售额是远远不够的。

因此，Acadia也一直在为扩大Nuplazid的适应症而努力，想以此达成战略目标。

Acadia至少开展了四项III期临床试验，但结果不尽如人意。

其中，Nuplazid在作为抗精神病药物的附加疗法治疗精神分裂症的3期临床中没有达到目标，在作为辅助疗法治疗重度抑郁症的3期临床中也遭遇了失败。

而在治疗失智躁狂的人群当中取得了试验成功，在与痴呆相关的精神病（DRP）相关幻觉和妄想人群中也取得了积极结果。

可谓喜忧参半。

或许是认为痴呆人群要更大一些，Acadia决定一次作为新的投入方向。但在2021年4月，FDA拒绝了Acadia申请的Nuplazid与痴呆相关的精神病（DRP）相关幻觉和妄想的补充新药应用（sNDA），并发出了完整的答复函（CRL）。

涵中认为Nuplazid在一些痴呆亚组中缺乏统计学意义，声称没有足够多的痴呆亚型患者表现出有效性，不过没有提出安全问题。

随后，Acadia再次递交申请，这次他们把适用人群又缩小了一点——用于治疗与阿尔茨海默精神病（ADP）相关的幻觉和妄想。

而这，就是本次FDA专家咨询委员会的会议背景。

9:3反对，专家依旧不认可

同6年前不同，这次的专家咨询委员会风向调转，最终以9:3的投票认为Nuplazid咋治疗阿尔茨海默精神病（ADP）相关的幻觉和妄想的人群中无效。

来源：FDA专家咨询委员会会议录像

匹兹堡大学统计系主任萨蒂什·艾扬格认为Nuplazid的临床研究数据存在诸多问题。

美国国立卫生研究院国家衰老研究所高级研究员和神经病学教授 Madhav Thambisetty认为，Nuplazid此前获批上市并不能为这项新适应症的获批提供帮助，这是两码事。

其主要的问题可能来自入组人群，分析中排除了大量随机患者，而导致研究结果不够“随机”，这可能会让治疗效果得到夸大。FDA 统计学家警告说，该亚组的结果可能不会在更普遍的目标人群中发挥作用。

在审核中，FDA还对另外一项代号为Study 045的研究中做了分析。结果显示，尽管主要的入组人群是阿尔兹海默症，但从获益分析上来看，主要的获益人群依然是帕金森患者。

看来Nuplazid还是难逃桎梏，帕金森患者中的安全性饱受争议，阿尔兹海默症或痴呆患者中的收益又不明确。

这项潜在重磅药物现在仍然前途未卜。

结语

阿尔兹海默症依旧是“研发黑洞”。无论是大药企还是小厂家，都纷纷折戟沉沙；就连已经在帕金森上取得成功的药物也不例外，还是失败；就连已经获得FDA批准上市的Aduhelm也能被迫搁浅。

但从中我们依然能看出一些东西，比如国内在神经疾病领域布局的厂家仍不算多，大多还是拥挤在市场潜力更加明确，研发风险更小的肿瘤疾病领域。这或许与我们起步较晚，生存环境较差有关。

国内目前仍然没有哪家药企由足够的魄力去豪赌神经系统疾病领域，首要的工作还是活下来，选择一条已经被证实能走通的赛道更加实际一点。

所以，对于这样一个用于巨大病患，又没有治疗药物的市场，目前还是只能寄希望于跨国药企和国外的biotech了。

对于该领域的最新进展，药时代将持续关注，并及时报道。

参考资料：

1. 盘点 | 过去5年全球上市药物销售业绩“翻车”TOP10

2. Acadi重磅痴呆症药物Nuplazid被FDA拒绝批准

3. https://endpts.com/fda-advisors-mostly-agree-that-acadias-drug-isnt-effective-at-treating-alzheimers-related-psychosis/

4. 公司官网

5. 其他公开资料

版权声明/免责声明

本文为原创文章，版权归拥有者。

仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。

欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！

文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络

根据CC0协议使用，版权归拥有者。

任何问题，请与我们联系（电话：[phone]。微信：27674131。邮箱：[e-mail]）。衷心感谢！

推荐阅读

点击这里，欢聚药时代！