Review：近20年FDA针对癌症疗法的批准趋势

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近日，“Nature Reviews Drug Discovery” 发布了2000年后FDA对于癌症疗法的批准趋势。

分析区间为2000年1月-2022年10月，在此期间，FDA共批准了206款癌症疗法，可分为三个大类：靶向药（小分子为主）、生物药和细胞毒药物。

靶向药：小分子药，短肽，不含抗体部分的放射性药物

生物药：单抗、偶联药物、细胞疗法、酶、融合蛋白和病毒疗法

细胞毒药物：诱导细胞毒性的小分子药

创新疗法推动批准率的增长

5年内平均年批准适应症数量从00-04年的每年7.4个增长至17-22年的每年56个，这一大幅增长主要由靶向药和生物药推动，其中近两年生物药批准率超过了靶向药。

而批准率的增长主要因为近几年多种新型疗法及其获批数量的增加。值得注意的是，新冠疫情并没有对癌症疗法的批准产生负面影响，但导致了临床试验报名人数的减少，进而延缓了近两年的临床进展。

适应症

206款药物涉及573个适应症，其中靶向药277个，生物药246个。值得注意的是，皮肤癌和甲状腺癌在00-10的十年间未有获批，10年后获批数量显著增加。而头颈癌和脑癌近20年获批数量均比较少。

Bubble plot of the number of annual approvals by disease site.

药物类型

将三种药物类型根据MOA分成31个小类进一步分析，批准数量最多的是激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂。

激酶抑制剂可以说是近20年的常青树，首创药物伊马替尼于2001年获批，直到2022年仍是年度获批最多的药物之一，另外一个就是ICI，首个ICI药物Ipilimumab于2011年获批，近10年增长显著，获批适应症数量直逼激酶抑制剂（分别获批82个和91个）。

Total number of approvals per class coloured by approval year

将31个类别进一步细分为99个亚类，分析发现激酶抑制剂亚类最多，高批准率是由于不同靶向激酶获批产生的，而ICI的高批准率是由于同一种药物多种适应症获批产生的。

其中获批最多的是PD-1抗体（n=75）和BCR-ABL激酶抑制剂（27）。

靶点

206款药物中97.4%的批准是有针对靶点的，共包括了83个分子靶点，热门靶点如下：

a | The 14 molecular target proteins targeted by >3 distinct products. b | The 15 molecular target proteins with the most approvals.

从蛋白位置来看，73种单基因编码的靶点中，52%位于膜蛋白，22%位于细胞质，还有21%的细胞核和5%的胞外。

大多数（90%）靶点开发用于一类药物，而CD19获批用于四类药物，包括抗TAA抗体、自体细胞疗法、双特异性构建体和靶向细胞毒药物。此外，EGFR, HER2和BCMA获批的药物种类也很多。

单药治疗为主要趋势

2000年后，获批的单药疗法占2/3（364/551），其余1/3为组合疗法（187/551），其中细胞毒药物中组合疗法占比较大（52%），但其批准主要集中在前期。

Percentage of initial approvals for single agent (circle) or combination (triangle) use by year bins

联用频率较高的药物依次为天冬酰胺耗竭剂（100%联合使用）、微管抑制剂（80%）、抗VEGF(R)构建物（76%）、抗TAA抗体（75%）、核出口抑制剂（67%）、DNA破坏剂（53%）和放射治疗抗体（50%）。

就适应症来说，联用疗法批准率超过50%的疾病为多发性骨髓瘤（66%联合使用）、结直肠癌（65%）、乳腺癌（63%）、脑癌（60%）和头颈癌（57%）。

进一步对联用疗法进行分析发现，细胞毒药物和小分子靶向药比较常见的是组内联用，而生物制剂最多的是与细胞毒药物联用（占比58%）。

审批途径

2000年以来，71%（407/573）的适应症通过常规审批获批，29%（166/573）通过加速审批（AA）途径，AA途径占比略有波动，但总体稳定（图a）。

其中生物药中AA占比最多（31%），小分子靶向药中AA占比29%。进一步细分药物种类，使用AA途径较多的药物类型有：表观遗传调节剂（AA占比42%）、靶向细胞毒剂（41%）、抗代谢药（40%）和ICI（39%），而蛋白质合成抑制剂和RAS抑制剂均是通过AA获批。

就适应症而言，淋巴瘤（40%）、脑癌（40%）和白血病（34%）中AA适应频较高。其他血液肿瘤（11%）、头颈部癌症（13%）和乳腺癌（19%）使用AAs的频率较低。

展望

综上所述，近10年来，肿瘤疗法获批的增长几乎完全由新型的靶向药物和生物制剂驱动，出现了多种变革性创新疗法，如自体CAR-T、靶向新抗原和不可成药靶点，此外，新的治疗方法也被应用于改善对脑瘤和转移瘤的治疗。

泛癌种适应症的发展也值得关注，自2017年Keytruda成为首个获批用于泛癌种MSI-H/dMMR实体瘤治疗的药物后，每年均有1款药物获批泛癌种适应，2022年共获批3款，这种趋势表明泛癌种适应症的开发正在逐渐扩大。

同时，新技术的出现也在推动医学的发展和药物的开发，如人工智能、脑机接口技术、CRISPR基因编辑和ctDNA检测技术等。

总结来说，2000年后新型肿瘤疗法的开发速度和创新程度都有了很大的提升，由于多种新型方法和技术的出现，可能会推动这种趋势继续发展下去，惠及更多的患者。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41573-023-00723-4

封面图来源：网络

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