史上第二贵的基因治疗产品！DMD首款一次性基因疗法ELEVIDYS获FDA加速批准上市

近日，Sarepta Therapeutics公司宣布其与罗氏（Roche）联合开发的基因疗法ELEVIDYS获美国食品和药物管理局（FDA）加速批准上市，用于治疗4至5岁杜氏肌营养不良症(duchenne muscular dystrophy, DMD)儿童患者。

Elevidys是一种基因替代疗法，通过将正常的基因输注到患者体内，帮助患者持续产生具有抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，这不仅是目前首款及唯一一款DMD基因疗法，也是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。ELEVIDYS的初步定价约为320万美元一针，是史上第二贵的基因治疗产品。此前第一贵的产品是Hemgenix，定价为350万美元，2022年11月，CSL Behring公司宣布FDA批准了首款一次性基因疗法Hemgenix，用于治疗18岁及以上血友病B患者。

图1：FDA加速批准ELEVIDYS上市

杜氏肌萎缩症（DMD）简介

杜氏肌萎缩症（DMD）是一种罕见的X连锁退行性神经肌肉疾病，通常只影响男性。在全球范围内，每3500-5000例男婴中就有1例DMD患者。DMD发病年龄偏小、起病隐蔽、病程长，2-5岁患者全身骨骼肌进行性无力、萎缩和小腿腓肠肌假性肥大，走路呈现鸭步态、易摔跤、上下楼梯难，10岁左右因肌无力症状渐进性发展而不能行走，20岁左右会患心力衰竭或坠积性肺炎等消耗性疾病。由于呼吸与/或心脏衰竭的原因，患者的预期寿命通常不超过40岁。

DMD发病机理

正常人的X染色体中存在一种称为dystrophy基因的基因。该基因编码一种抗萎缩蛋白（micro-dystrophin），其主要功能是在人体肌肉收缩（运动）时将肌纤维骨架与肌纤维外的保护层连接起来，从而稳定和保护肌肉细胞。然而，DMD患者由于抗肌萎缩蛋白基因的突变，无法合成正常的抗肌萎缩蛋白。因此，肌细胞膜无法维持完整的骨架结构，导致肌肉细胞受损并逐渐破坏。这也是杜氏肌营养不良症患者出现运动功能落后和失去行动能力的主要原因之一。图2：健康人和DMD患者的肌肉组织的区别

ELEVIDYS的治疗机制

Elevidys是一款基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法，而DMD病理过程中的关键蛋白——抗肌萎缩蛋白的编码基因具有巨大的尺寸，这对基因疗法的递送提出了技术挑战。Elevidys通过基因工程办法将编码微抗肌萎缩蛋白的靶基因递送到骨骼和心肌肌肉组织，以弥补抗肌萎缩蛋白缺失，其表达的微抗肌萎缩蛋白是一种缩短的蛋白质(138 kDa，而正常肌肉细胞的dystrophin是427 kDa)，包含正常肌肉细胞中存在的dystrophin蛋白质的选定结构域，这就克服了因载体载荷有限所造成的限制，并且能够在肌肉中引起转基因的强力表达。图3：ELEVIDYS基因疗法示意图

DMD治疗现状

Elevidys通过单次静脉注射，使得患者肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，可以对携带任何类型DMD致病基因变异的患者生效，无论患者的基因突变出现在抗肌萎缩蛋白基因的何处，都能从根本上替代有缺陷的基因。在此之前，治疗DMD的药物并不能完全治愈该疾病，它们主要是通过减缓疾病进展、减轻症状、改善生活质量和延长患者的预期寿命。其中最常见的疗法是糖皮质激素类，代表药物有泼尼松龙和Emflaza（地夫可特）。该类药物通过减轻炎症反应、抑制免疫系统、抑制肌肉蛋白分解，但长期使用可能会导致骨质疏松、肌肉萎缩、免疫抑制等副作用。与泼尼松龙相比，长期使用地夫可特产生的体重增加和骨钙流失等副作用更少。此外，使用地夫可特能获得更好的改善肌肉力量的效果。因此，在欧美地区，推荐使用地夫可特作为治疗杜氏肌营养不良症的首选药物。地夫可特是美国FDA于2017年批准的首个DMD治疗药物，适用于治疗2岁及以上的DMD患者。该药最初由西班牙公司Faes Farma，S.A.研发，后由Marathon Pharmaceuticals引进美国。2017年，Marathon以1.4亿美元的价格将该药出售给PTC Therapeutics。此外，全球有4款上市的治疗DMD的“外显子跳跃”疗法，包括Exondys 51、Vyondys 53、Amondys 45（均来自Sarepta Therapeutics）以及Viltepso（来自NSPharma）。其中3款都来自Sarepta公司。外显子跳跃技术是一种新兴的基因疗法，在治疗Duchenne 肌萎缩症(DMD) 中的应用非常有前途。它的原理是通过人工干预，使得基因组中某些外显子(exon) 被“跳跃”过滤掉，从而让含病变外显子的基因组变得正常。Exondys 51是第一个获批用于治疗患有跳过外显子51的基因突变的DMD患者的靶向疗法；Vyondys 53和Viltepso用于治疗另一组患有适合跳过外显子53的基因突变的患者；Amondys 45用于治疗患有适合跳过外显子45的基因突变的患者。这些疗法能帮助患者产生部分功能性的抗肌萎缩蛋白，减轻肌肉的无力和退化，但临床疗效都并不理想，且仅能针对约30%具有可跳过外显子51、53或45的特定基因突变的DMD患者，需要定期注射给药，每年费用接近100万美元。Translarna (ataluren) 是一款作用于无义突变的口服小分子药物，同样来自PTC Therapeutics公司，2014年在欧盟获批治疗DMD，最初由PTC Therapeutics的科学家与宾夕法尼亚大学的Lee Sweeney实验室合作发现，已在欧盟、巴西、俄罗斯获批用于治疗2岁及以上无义突变型杜氏肌营养不良症(nmDMD)患者。Translarna（ataluren）是一种蛋白质修复疗法，通过与终止密码子结合，使核糖体对mRNA上过早的无义终止信号进行“通读”（Read-through，即核糖体无视终止密码子），让细胞能够产生全长的功能性蛋白，进而恢复抗肌萎缩蛋白的正常表达，且似乎对终止密码子“UGA”特别有效。表1：目前已上市的可以治疗DMD的药物 数据来源：CPM新药研发监测数据库，中国医药工业信息中心除了以上已经上市的药物，目前还有在研的基因编辑疗法和干细胞疗法等治疗策略。基因编辑是指采用基因编辑技术将突变的外显子完整地切掉，从而直接转录后续的外显子，因为突变的外显子已经被删除，后续的外显子能够以正确的读码框进行翻译。干细胞治疗是利用干细胞的自我更新和分化能力，修复和再生患者受损的肌肉组织，需要从正常人体内分离出肌肉干细胞体外培养，然后注射到DMD患者的肌肉组织内。这些药物目前正在研发和临床试验中，有望提供更为靶向和个体化的治疗策略。封面图来源：123rf

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