认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......

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作者 | 辰公子

文章来源 | 药时代公众号

如果你在一个全球顶级体育俱乐部的官网主页上，看到了多篇发表在医学期刊上的文章以及大量的患者教育内容，那么你大概率走进了“Team Novo Nordisk（诺和诺德之队）”的地盘。

这是一支全部由糖尿病患者组成的职业自行车队，以1型糖尿病为主。其创始人Phil Southerland也是一名1型糖尿病患者，在12岁时发现了对自行车运动的热爱。

2005年，Phil正式成立了“Team Type 1（1型糖尿病之队，Team Novo Nordisk的前身）”，把两个影响其一生的东西合二为一。2012年，Phil车队的世界排名进入了前25名，目前已有超过100名队员，在多项国际大赛上取得了优异的成绩。

这是一个难以想象的成就。1型糖尿病患者由于胰岛素绝对缺乏，需要终身使用外源性胰岛素替代治疗，因此进行高强度运动要面临非常大的挑战。

Ride for your life先导片

车队的存在激励了无数患者，告诉他们身患糖尿病依然可以保持健康且身强体壮。而让队员实现这一成就的幕后功臣，正是世界糖尿病领域制药巨头——诺和诺德。

2012年，Team Type 1迎来了诺和诺德的加盟，为队员的血糖管理和运动生涯带来了更多的保障。同时，车队也加入了诺和诺德大家庭成为其中一员，队伍也正式更名为诺和诺德之队。

长久以来，诺和诺德给许多人的印象就是“糖尿病专科药企”。对他们来说，赞助诺和诺德之队是其“驱动改变，携手战胜糖尿病”的重要部分，也是其致力于改善糖尿病患者的生活的重要举措。

但诺和诺德的理想不仅仅只是治疗糖尿病。今年是诺和诺德成立的第一百周年，在诺和诺德2023年度媒体沟通会上，这家新晋的“百年老店”向全球展示了他们的新面孔。

正如诺和诺德之队从一个男子自行车队，扩展成了涵盖铁人三项、赛跑、女子竞技自行车等多个体育项目的俱乐部一样，诺和诺德也在深耕糖尿病领域百年后，以原有的积累和底蕴为基础，将新技术应用到更多的疾病领域。面向下一个百年征程，诺和诺德将立足百年根基，为未来世代引领治疗方案创新。

何谓“百年根基”？

“百年根基”不是一个容易实现的目标，尤其是在医疗领域。

在食品、建筑等行业，技术迭代并不明显，需求也难有颠覆性改变，因此在这些领域里耕耘百年以上的企业，依然可以持续经营百年前的业务。但在医疗这样迭代迅猛、新技术层出的领域，很难想象会有药企能持续服务一类患者长达百年。

诺和诺德百年前以胰岛素起家，时至今日胰岛素管线依然是营收主力。这固然与疾病的特殊性有关，越是对疾病机制深入了解，我们就越会意识到糖尿病的复杂。患者对胰岛素的需求不断改变，但并未消退，且由于糖尿病患者生存期延长、病程增加，与胰岛素相伴的时间还越来越长。

而在与患者同行百年的过程中，诺和诺德也并未止步不前。

近日，诺和诺德在美国糖尿病学会第83届科学年会（ADA）展示了其周制剂胰岛素icodec的两项3a期临床试验结果，这是诺和诺德的又一大突破。

要知道，胰岛素长效制剂的开发不同于其他种类的药物，简单的延长半衰期并不能实现目的。因为本身正常人的胰岛素水平会随着用餐而变化，并非一个恒定值。在胰岛素被发现后的100多年中，科学家们不懈地研究，才使得胰岛素在患者体内的作用时间长一点、更长一点。

日制剂胰岛素已经满足了患者的诸多需求，但诺和诺德不满足于此，势要攻克周制剂胰岛素。幸运的是，他们成功了。

ONWARDS 1试验结果显示，在未出现具有临床意义的低血糖或严重低血糖的情况下，相较于日制剂胰岛素甘精胰岛素U100治疗组，周制剂胰岛素icodec有显著较高比例的受试者达成了HbA1c<7%的目标（52.6% vs 42.6%）。安全性方面，icodec和甘精胰岛素治疗组患者的具有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率分别为每患者年0.30次和0.16次。

ONWARDS 1试验结果

ONWARDS 3试验结果显示，在未出现具有临床意义或严重低血糖的情况下，icodec治疗组达成HbA1c<7%目标的受试者估计比例显著高于日制剂德谷胰岛素治疗组。且未观察到预期之外的安全性问题。

ONWARDS 系列试验结果

这意味着，周制剂胰岛素未来在临床可以让患者每年减少313次胰岛素注射，提供了改善患者依从性的可能。据诺和诺德披露，icodec胰岛素已在美国、加拿大、欧盟、中国、澳大利亚、瑞士和巴西递交注册申请。首批审批决定预计将在2024年上半年做出。

除了周制剂胰岛素，诺和诺德还在GLP-1 RA上持续迭代更新，从利拉鲁肽到司美格鲁肽，从注射剂到口服片剂。近日，诺和诺德又公布了创新分子CagriSema，即司美格鲁肽和名为Cagrilintide的胰淀素类似物的复方合剂的新进展，大有“自己淘汰自己”的架势。

已有的临床结果显示，司美格鲁肽+Cagrilintide联合治疗降糖效果显著优于司美格鲁肽单药治疗，血糖达标时间也大幅延长。

CagriSema 二期临床试验结果

对于1型糖尿病，诺和诺德也在努力寻求更好的治疗方法，新技术的出现给了他们实现突破的希望。在全球媒体沟通会上，诺和诺德企业副总裁兼细胞疗法研发负责人Jacob Sten Petersen表示，“1型糖尿病患者缺失的胰岛细胞是由于我们自身免疫反应而受到损失，可以通过细胞疗法的技术，用干细胞和多能细胞替代缺失的胰岛细胞。”

诺和诺德企业副总裁兼细胞疗法研发负责人Jacob Sten Petersen

对诺和诺德来说，终极目标是治愈或帮助患者预防慢性疾病的发生。

诺和诺德全球总裁兼首席执行官周赋德先生坦言，“显著增加的严重慢性疾病患者对医疗卫生体系带来了巨大冲击，如果可以预防我们正在治疗的疾病，不仅能减轻医疗压力，也能实现诺和诺德持续驱动改变的最终目标。疾病的预防需要对大家生活方式的正确引导，有时也需要创新药物的帮助，我认为我们在这两个层面都应该扮演重要角色。”

诺和诺德全球总裁兼首席执行官周赋德（Lars Fruergaard Jørgensen）

百年根基的建立，不仅仅是靠做了一百年的胰岛素、糖尿病生意，更需要在这过程中不断深入挖掘机制，实现创新，强化长板；同时以患者为中心，服务患者，形成良好的互动生态，建立信任。

诺和诺德，不只会降糖

百年的持续研究让诺和诺德对糖尿病足够了解，对代谢足够了解，因而对代谢涉及的炎症、纤维化、氧化代谢等机制也就足够了解。这份积累让诺和诺德的根基足够稳固，并能作为持续创新的支点。

比如，在与糖尿病高度相关的心血管疾病领域，诺和诺德已经建立了具有高度差异化的管线。

诺和诺德全球开发执行副总裁Martin Holst Lange表示，“心血管疾病和代谢性疾病共有的一个驱动因素是炎症，诺和诺德目前在研的靶向IL-6抗体药物Ziltivekimab具有极大的抗炎潜力，在二期临床结果中，它持续降低炎症标志物高敏C反应蛋白（hsCRP）可达80%以上。”

目前该产品已经进入临床三期阶段，在所有进入临床阶段的以IL-6为靶点的在研药物中，Ziltivekimab是唯一一款把适应症放在心血管疾病、肾脏疾病等代谢性疾病的，有望成为首个改善心血管结局的IL-6抗体药物。

诺和诺德全球开发执行副总裁Martin Holst Lange   

另外，在诺和诺德的细胞疗法也取得了跨越式进展，目前诺和诺德利用多能干细胞衍生的替代细胞疗法治疗慢性心力衰竭和帕金森病的首个人体临床试验都已经启动，分别是：在慢性心力衰竭（CHF）患者接受心脏搭桥手术的过程中，将心肌细胞团（球状）注射到患者心脏中；通过外科手术，使用精密的注射装置将多巴胺能神经元移植到帕金森病患者的大脑中。

此外，诺和诺德还在积极尝试使用新技术解决老疾病，近年来非常火热的小核酸技术就是重要抓手。

在大约18个月之前，诺和诺德收购了Dicerna公司，提升了其在RNAi领域的影响力和能力。RNAi是小核酸最有前景的应用之一，利用RNAi技术，诺和诺德可以触及更多靶点。蛋白质和多肽技术是诺和诺德的强项，但通过这些技术只能触及约5千个靶点，而RNAi技术则可以将这个数字提升到2万以上。

诺和诺德希望通过深入挖掘RNAi技术，为解决NASH等疾病提供创新疗法，并期待每年有3个候选药物通过RNAi技术平台进入临床。

另一个值得期待的新技术是基因编辑疗法。诺和诺德分别与2seventy bio和Life Edit Therapeutics展开合作，开发有望治愈血友病A的疗法以及针对一系列靶点开发的相关基因编辑疗法。

以对患者的了解为根基，持续在基础研究上进行大量投入而不求立刻获得回报；以糖尿病研究为支点，逐渐拓展相关代谢性疾病领域；以临床结果为导向，凭疗效数据而不是火热程度选择产品进行开发，诺和诺德在研管线有相当一部分并非是备受追捧的新分子，却真正体现了创新风范。

如今，我们终于看到了诺和诺德在扩展疾病领域时留下的坚实脚印，并发出感慨：诺和诺德，不只会降糖。

百年老店的长青秘诀

诺和诺德之队的创始人Phil Southerland在7个月大时打破了一项世界纪录——因为被确诊1型糖尿病，他成为了当时世上最年轻的糖尿病患者。医生直接断言Phil Southerland只能顺利活到25岁，随后不是死亡就是双目失明。

但现在的Phil Southerland已年过四旬，依然风华正茂。从车队退役后，他成为了全球糖尿病大使，为改变糖尿病患者面貌而努力，给全球几亿患者提供教育和帮助，甚至还将个人经历编纂成书，以《Not Dead Yet》为名宣扬不屈精神。

Phil Southerland

而让Phil Southerland获得生命延长的原因，某种程度上也暗合了诺和诺德成为百年老店的秘诀。

日本拥有全球最多且数量夸张的超3万家百年老店，日本经济大学研究生院院长后藤俊夫经过了20年研究后归纳出了一些长寿秘诀，总结下来无外乎三点：

1、 重视利益相关者长期的关系。对应在药企身上便是：“以患者为中心”、重视社会责任；

2、 持续强化核心竞争力，坚守工匠精神。从诺和诺德在糖尿病领域的耕耘上可见一斑；

3、 拒绝短期诱惑，坚持长期主义。从反面看更好理解这一点，靶点扎堆、内卷严重、伪创新横行的新药研发现状，正是追逐短期利益所导致的，而诺和诺德的创新立足自身优势，不追逐热点，正契合长期主义的战略。

Phil Southerland不是第一个，也不是最后一个从诺和诺德创造的价值中获益的患者。相信随着诺和诺德在更多领域实现科学的创新与突破，我们会在不远的将来，看到越来越多“Phil Southerland”出现。

参考资料：

1. 诺和诺德官网

2. https://www.teamnovonordisk.com/

3. https://clinicaltrials.gov/

4. 《为何日本会有超过25000家百年企业？》-高山书院

5. 其他公开资料

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