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01前言EGFR是一个经典肿瘤靶点，围绕它的药物开发了一代又一代，除了小分子抑制剂之外，还有PROTAC、ADC、单抗和双抗等，吸引了无数的企业加入布局。奥希替尼是EGFR小分子药物中最畅销产品，去年销售额达到54.44亿美元，也是目前EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗，但是不可避免奥希替尼治疗后会出现耐药性，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。人们尝试用不同方法解决奥希替尼耐药问题，包括四代EGFR抑制剂、ADC、双抗和双抗ADC等。根据国家癌症中心统计，肺癌位居中国恶性肿瘤发病率及死亡率首位，其中85%是非小细胞肺癌（NSCLC）。在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突变引起。EGFR作为一种跨膜蛋白，属于EGF家族的成员，是一种受体酪氨酸激酶（RTK）。EGFR在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR由28个外显子和27个内含子组成，编码1186个氨基酸，其糖基化单体具有∼170 kDa分子量。EGFR由细胞外结构域，跨膜结构域和细胞内结构域三个部分组成。EGFR基因最常见的突变位点位于18-21外显子，其中18外显子的突变为G719X，19外显子的突变为E19del，20外显子的突变有T790M、S768I和Exon20ins，21外显子则是的L858R和L861Q。其中L858R和19DEL突变占据EGFR 90%以上的突变类型（图1） [1]。
靶向EGFR激酶小分子药已经发展了4代，1-3代靶向药已经在临床广泛应用（图2），而第四代靶向药正在进行临床试验。奥希替尼（Osimertinib）是由阿斯利康研发的首个成功上市的第三代 EGFR抑制剂，可通过半胱氨酸-797 残基与 EGFR T790M 或 EGFR 突变的 ATP 口袋结合抑制 EGFR 催化活性中心的活性，同时也能针对19、21号外显子突变。奥希替尼是第一代至第三代抑制剂中销售额最高EGFR抑制剂，2022年全球销售额达到54.44亿美元，增幅15%。一线和二线适应症均已纳入医保，凭借领先本土三代 EGFR 抑制剂至少 3 年上市优势和强大的销售能力市场领先。奥希替尼2020年在国内医院的销售额达到18.53亿元，随着仿制药和其它三代抑制剂阿美替尼和伏美替尼的获批，2021年奥希替尼的销售额有所下降，降至17.11亿元（图3）。奥希替尼是目前EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗标准，对FLURA试验中未治疗的EGFRm NSCLC有效（与第一代EGFR TKI相比）；中位无进展生存期（PFS）为18.9个月 vs 10.2个月，中位总生存期（OS）为38.6个月 vs 31.8个月。然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。
第四代EGFR-TKI有望克服三代EGFR抑制剂耐药且携带C797S突变的患者，而被寄予厚望。目前，全球尚无四代EGFR-TKI获批上市，其中最有名的药物BLU-945。
BLU-945是由美国Blueprint公司研发的一款口服、高选择性第四代EGFR抑制剂，可以靶向常见EGFR驱动基因、T790M和C797X耐药突变，并且对EGFR野生型（EGFR WT）具有选择性作用的特点（图4）。今年ASCO会议上，Elamin等人公布了BLU-945的一项关键I/II期研究(NCT04862780)结果：在≥400 mg/d剂量下第15天ctDNA检测结果显示，90%、85%和70%的EGFR T790M、C797S和L858R突变患者中观察到ctDNA减少，显示强大的靶向EGFR活性。在≥400 mg/d时，48%有肿瘤缩小，包括部分缓解（PRs）[2]。BLU-945联合奥希替尼疗效结果显示，第15天的ctDNA检测结果显示，绝大多数患者的T790M和C797X（主要为C797S）突变丰度下降（图5）。在BLU-945剂量递增的过程中时，能够观察到患者肿瘤体积缩小，其中4例患者使用BLU-945联合奥希替尼方案后，达到了部分缓解（图6）。BLU-945单药或与奥希替尼联合治疗通常耐受性良好，并减少EGFR ctDNA，大量预治疗的患者中肿瘤缩小。BLU-945联合奥希替尼方案有效解决了奥希替尼等EGFR靶向药物的耐药问题。除了C797S突变，还有其它因素导致奥希替尼耐药，如CCNE1扩增和MET扩增、AKT/PTEN/PIK3CA突变、HER2扩增和RAS突变等，所以人们也设计了双抗和双抗ADC来克服耐药性。埃万妥单抗是一种针对EGFR和MET的人源化双特异性抗体，具有使EGFR外显子20突变插入的患者受益的潜力，而这些患者通常对当前可用的口服EGFR靶向或免疫检查点抑制剂疗法无反应。2021年5月21日，美国FDA首次批准埃万妥单抗上市，用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。结合奥希替尼耐药机制，埃万妥单抗联合三代EGFR抑制剂拉泽替尼方案获得广泛关注。埃万妥单抗能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。拉泽替尼是一种高度选择性，能够透过血脑屏障的三代EGFR抑制剂，可以有效作用于EGFR活化突变，T790M突变和CNS转移病灶。早在2021年一项名为CHRYSALIS-2期埃万妥单抗与拉泽替尼联合治疗的试验（NCT04077463）结果表明：在有效性方面，在50名有效评价的目标人群中，通过盲态独立中心的审查，ORR为36%，完全缓解（CR）1名，局部缓解17名（PR），CBR为58%。因此埃万妥单抗联合拉泽替尼在奥希替尼和化疗不起作用的非小细胞肺腺癌中，具有良好的抗肿瘤活性和安全性，且有明确的治疗效果，同时显示无论是否有脑转移，患者都能从治疗中获益。给奥希替尼的耐药的患者带来了新的希望。今年ASCO更新了CHRYSALIS-2研究队列D的相关结果，在奥希替尼治疗后使用埃万妥单抗加拉泽替尼用组织IHC和ctDNA NGS的方法分析治疗EGFR突变NSCLC的预测生物标志物。研究结果发现MET+IHC是CHRYSALIS-2研究队列D预测生物标志物，但是无论分子耐药机制如何，MET+IHC都能预测反应。HER3 ADC：Patritumab deruxtecan在83%的原发性NSCLC肿瘤中观察到HER3表达，包括EGFR突变的肿瘤。患者肿瘤样本中mRNA表达的分析表明，与野生型EGFR肿瘤相比，EGFRm NSCLC肿瘤的HER3 mRNA水平升高。在NSCLC中，HER3表达与晚期疾病、转移时间缩短和生存率降低有关。HER3的高表达也与EGFR TKIs耐药有关，所以人们寄希望于HER3靶向药能解决奥希替尼耐药问题。Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402）是由第一三共开发的全球首款靶向HER3的新一代ADC药物，其抗体部分为针对HER3胞外结构域的单克隆抗体patritumab（U3-1287），载荷是一种拓扑异构酶I抑制剂deruxtecan，通过马来酰亚胺-GGFG接头连接到抗体上，连接方式为半胱氨酸定点偶联，DAR值为8（图7）。U31402-A-U102的1期研究结果显示在经过重度预治疗的患者群体中（从接受HER3-DXd 5.6 mg/kg静脉注射和剂量扩展队列1的剂量递增队列中合并的患者；N = 57），客观缓解率为39%（1例完全缓解和21例部分缓解），中位缓解持续时间为6.9个月，中位PFS为8.2个月 [3]，HER3-DXd在对一系列已知和未知的EGFR TKI耐药的EGFRm NSCLC患者中表现出持久的抗肿瘤活性。HERTHENA-Lung01是一项全球性、多中心、开放标签的II期试验，评估HER3-DXd在具有EGFR激活突变（外显子19缺失或L858R）的转移性或局部晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，这些患者的疾病在奥希替尼，第三代EGFR TKI和≥1铂类化疗方案或之后耐药。该研究于 2021 年 2 月开始，预计研究完成日期为 2024 年 7 月。
EGFR的突变与很多疾病有关，尤其是肺癌，已经有很多靶向EGFR的治疗药物获批上市，包括1-3代小分子抑制剂和EGFR ADC产品Akalux等。EGFR小分子已经开发到第四代了，1-3代已经广泛用于临床，四代还没有获批上市药物。奥希替尼是1-3代销售额最好的药物，也是EGFRm NSCLC一线治疗的标准治疗，然而，许多患者在奥希替尼治疗后会出现疾病进展，并且与一线或二线治疗后进展相关的耐药机制是异质性的，目前尚无批准在奥希替尼耐药后的靶向治疗。分析奥希替尼耐药机制，可能解决办法有四代EGFR抑制剂、双抗、ADC和双抗ADC等。除了上述所说四代EGFR抑制剂BLU-945、EGFR和MET双抗埃万妥单抗和HER3 ADC新药Patritumab deruxtecan之外，其它靶向EGFR的双抗和双抗ADC也有希望能解决奥希替尼耐药问题，如靶向EGFR和HER3的双抗ADC药物BL-B01D1等。
1.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.
2.BLU-945 monotherapy and in combination with osimertinib (OSI) in previously treated patients with advanced EGFR-mutant (EGFRm) NSCLC in the phase 1/2 SYMPHONY study. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
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