Ferring首席科学家杨翼博士：肥胖症疫苗离我们还有多远？
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目前在肥胖症市场上遥遥领先的诺和诺德，在新一代减肥药开发的意识形态领域也渴望引领潮流。在一代新药换旧药的领域，拾人牙慧的me-too做法对于大型制药公司来说是非常危险的。已经开创了GLP-1时代的诺和诺德已经开始酝酿新的头脑风暴，风暴的中心影影绰绰地闪现出“肥胖症疫苗”的概念。
肥胖症疫苗是什么？
What？
虽然有人已经将semaglutide和tirzepatide这样的分子冠以“obesity vaccine”的头衔，但每周一次的给药频率显然配不上疫苗理念。Novo 首席科学官Marcus Schindler心目中的肥胖症疫苗是那种“一期一会，一年一针”，而且还要“达则兼济天下”地有利于心血管疾病管理的产品。
诺和的头脑风暴并非空穴来风，肥胖症疫苗也并非没有先例，只是出师未捷身先死。诺和准备在波士顿的新基地进行RNA干扰疗法的开发，其中肥胖症药物将是研究的重点之一。肥胖症疫苗的使用人群也相对模糊，可以针对那些准备要进行体重管理的肥胖症患者，或者巩固减肥成果的“到彼岸”之人，抑或针对那些尚未罹患肥胖症的健康人群。不过可以确定的是，头脑中的肥胖症疫苗必须针对更深层次的代谢疾病的病理，而不是目前GLP-1药物这样抑制食欲的“水来土掩”的治标属性。
雾里看花，究竟什么样的产品可称得上肥胖症疫苗？虽然诺和诺德没有给出明确的愿景和定义，但可以想象的是，肥胖症疫苗是一种预防或治疗肥胖症的生物制剂，通过激活机体的免疫系统或其他机制，调节体内的能量代谢、脂肪存储和食欲控制等生理过程，以减轻体重或预防肥胖症的发生。肥胖症疫苗可能包括传统意义上的疫苗，也可能包括其他类型的生物制剂或药物，其作用机制可能涉及免疫学、代谢调节、基因治疗等多个方面。
肥胖症疫苗和目前的肥胖症GLP-1药物的区别可以表现在以下几个方面：
作 用 机 制
肥胖症疫苗：疫苗应该激发针对特定致病因素的免疫反应。所有疫苗都通过活性物质或抗原来发挥作用，触发免疫反应，产生中和抗体，结合抗原并将其从体内清除。抗原通常是蛋白质，但也可以是糖或脂质。肥胖症疫苗通常通过激活免疫系统或其他机制，调节体内的能量代谢、脂肪存储和食欲控制等生理过程，减轻体重或预防肥胖症的发生。这些疫苗可能影响身体的新陈代谢、脂肪细胞的分化和代谢、食欲调节等方面，从而实现减重的效果。治疗性肥胖症疫苗可以通过抑制食欲刺激激素和阻止营养吸收来治疗肥胖。胃、肠道、胰腺和脂肪组织的调节肽可以作为潜在的靶点进行疫苗开发。
减肥药：减肥药通常通过影响身体的代谢、食欲或能量消耗等途径来减轻体重。减肥药可能通过抑制食欲、促进饱腹感、减少脂肪吸收或加速脂肪分解等方式发挥作用。
给 药 方 式 和 频 率
肥胖症疫苗：肥胖症疫苗可能只需要接种一次或少数几次，就能够产生长期的保护效果，减少了给药的频率。诺和减肥疫苗的设想是每年给药一次。
减肥药：减肥药通常需要经常性地服用，以维持其减重效果。这意味着患者需要定期服用药物，以保持体重的控制。例如目前的GLP-1药物Zepbound和Wegovy，注射给药频率都是每周一次。
治 疗 对 象 和 目 标 人 群
肥胖症疫苗：肥胖症疫苗可能更适用于预防肥胖症的发生，或者用于那些有潜在风险但尚未患病的人群。它的目标是调节身体的新陈代谢和食欲，以防止肥胖的发生。当然也有治疗性疫苗针对已经发生肥胖症的患者。
减肥药：减肥药通常用于已经患有肥胖症或体重超标的人群，用于治疗和控制病情。它的目标是帮助患者减轻体重，控制肥胖相关的健康风险。
开发肥胖症疫苗的必要性
Importance
世界卫生组织官员警告说，尽管以GLP-1药物为代表的肥胖症药物有大行其道的趋势，但它们远远做不到“大辟天下寒士俱欢颜”的能力。这些药物无法解决目前影响超过 10 亿人的全球性肥胖症问题。
2月29日，世卫组织发表了 2017 年以来首次全球肥胖症公开分析报告。该报告显示，自 1990 年以来，儿童和青少年的肥胖率增加了四倍，成年人的肥胖率增加了一倍多（图1），世界上大约每八个人中就有一人患有肥胖症。
图1. 1990年以来全球肥胖症人群比例增长走势图。（数据来源：世卫组织、《柳叶刀》；图片来源：Bloomberg）
虽然一些富裕国家（尤其是欧洲）的肥胖率已经趋于平稳，但研究小组发现低收入和中等收入国家的肥胖率迅速上升。研究小组在《柳叶刀》发表的一项研究中表示，营养不良导致的低体重问题已被肥胖取代，成为许多国家的主要问题。
虽然诺和诺德和礼来的多肽减肥药可能将肥胖症市场推向2030年1000亿美元的高度，但它们同样可以加剧减肥药获取方面的社会不平等问题。
研究显示，过去三十年美国成年人的肥胖率也大幅上升，男性肥胖率从 1990 年的 16.9% 暴涨至 2022 年的 41.6%。女性肥胖率则从 21.2% 升至 43.8%（图2）。
图2. 美国肥胖症人群比例增长走势图。（数据来源：世卫组织、《柳叶刀》；图片来源：Bloomberg）
在肥胖症已经成为全球性流行性疾病的大背景下，仅仅依靠产能极为不足的GLP-1药物来解决是不现实的。肥胖症疫苗的设想在这种环境下就显得非常有意义了，可以具体表现在以下几个方面：
预防性更强
肥胖症疫苗可以在肥胖发生前提供预防性保护，与药物相比，它可能更具预防性。这意味着人们可以在患病前就开始接种疫苗，从而避免了后续的治疗和管理。
持久性保护
一旦接种了肥胖症疫苗，它可能会提供长期的保护，而不需要像药物一样需要定期服用。这将减少患者的管理负担，并提高遵循治疗计划的可能性。
群体效益
疫苗通常有助于建立群体免疫，即当大多数人都接种疫苗时，整个社区都会受益。这有助于减少肥胖症的传播，并降低整个社会的肥胖率。
预防并发症
肥胖症是许多慢性疾病的风险因素，包括心血管疾病、糖尿病和某些癌症。通过预防肥胖，肥胖症疫苗可能会降低这些并发症的发生率。
经济效益
预防肥胖症及其相关并发症可能会节省大量的医疗费用和资源。长期来看，这将对医疗系统和社会经济产生积极的影响。
降低医疗不平等
在一些社会中，由于经济原因或其他社会因素，一些人群可能无法获得足够的医疗服务，这会导致医疗不平等。通过开发肥胖症疫苗并普及接种，可以降低因肥胖症而导致的医疗不平等，确保每个人都能获得适当的预防和治疗。
肥胖症疫苗开发：西西弗斯的努力？
Possibility of Success?
肥胖症疫苗开发并不是新鲜事物，几乎二十年前就有了相关的临床研究，但没有能够获得成功。前度刘郎今又来，肥胖症疫苗的开发是否会像希腊神话中遭受惩罚的科林斯国王之子西西弗斯推动的那个巨石一样再次滑落到山谷？
2005年，瑞士的一家小型生物技术公司Cytos biotechnology（目前已被Kuros Biosciences收购）就已经开始了肥胖症疫苗的开创性研究。它们的肥胖症疫苗资产CYT009-GhrQb 是一种针对肥胖症的治疗性疫苗。Cytos biotechnology将这款候选疫苗带入了I/II期临床研究。Cytos认为，这款疫苗不仅可以抑制食欲并有助于减肥，而且可以长期保持体重减轻。
CYT009-GhrQb的潜在机理是帮助患者的免疫系统产生特定的抗饥饿素（anti-ghrelin）抗体。饥饿素（ghrelin）是一种肽激素，是一种主要由胃肠道（尤其是胃）分泌的肠激素，它会增加进食的动力。饥饿时，血液中饥饿素的水平增加，进餐后恢复到较低水平。饥饿素可能通过增加胃动力和刺激胃酸分泌来推动食物摄入的欲望。饥饿素可能是人类食物摄入和体重的关键调节剂。
研究人员期望，接种 CYT009-GhrQb的患者体内会诱导产生抗饥饿素抗体，从而抑制或减少饥饿素进入大脑并发挥其活性。小鼠临床前实验表明，接种 CYT009-GhrQb 疫苗可诱导高水平的抗饥饿素特异性抗体。此外，在接受高脂肪饮食的小鼠中，接种疫苗后体重增加最多减少了15%。然而CYT009-GhrQb的I/II期临床试验没有获得成功，研究结果现实，它对显示它对受试者的体重或食物摄入量没有影响。
CYT009-GhrQb临床失败的原因没有调查清楚。可能的解释是，要么产生的抗饥饿素抗体不足，要么中和人体循环的饥饿素本身就没有足够的效果来改变体重。而且还存在潜在的安全性问题。安进公司尝试了另一种删繁就简的方法，即直接注射单克隆抗饥饿素抗体。尽管观察到了一些急性效应，但由于缺乏对体重的长期影响，最终得出的结论是，使用抗体拮抗外周饥饿素肽并不能证明是治疗肥胖的有效方法。
除了饥饿素之外，生长抑素（somatostatin）也成为了开发肥胖症疫苗的靶点。研究人员期待，抗生长抑素（anti-somatostatin）疫苗可以消除生长抑素对于生长激素（GH）和 IGF-1 （胰岛素样生长因子）分泌的抑制作用，从而缓解与这些激素低水平相关的肥胖。
Braasch Biotech LLC在小鼠上测试了疫苗接种效果。接种疫苗的小鼠体重下降了 10%（在对照小鼠中未见）。研究结果表明，疫苗能诱导生长抑素抗体，并显著减轻小鼠体重。然而并没有关于抗生长抑素疫苗进入肥胖症临床研究的相关报道。
除了饥饿素和生长抑素之外，肥胖症疫苗开发过程中针对的靶点还有GIP，脂肪组织抗原和腺病毒等，但都没有最终取得正果。
展 望 未 来
Perspective
肥胖症疫苗的开发前景令人充满期待。随着对肥胖症发病机制的深入研究，科学家们正不断发现肥胖症与免疫系统、代谢过程以及肠道微生物群等之间复杂而密切的关系。这些发现为疫苗的研发提供了新的思路和方向。
一些早期的实验和临床研究已经展示了一些潜在的疫苗候选物，这些疫苗可以通过激活免疫系统，促进脂肪代谢，抑制脂肪细胞的增殖和脂肪堆积，从而达到减轻肥胖症的效果。虽然目前这些候选疫苗仍处于早期阶段，并需要进一步的研究和验证，但这些积极的结果为肥胖症疫苗的开发提供了希望。
随着基因工程、生物技术和疫苗制造技术的不断进步，肥胖症疫苗的研发将变得更加高效和精确。未来，可能会出现针对不同人群和不同病因的个性化疫苗，从而更好地满足不同患者的需求。
此外，随着社会对健康意识的提高和健康预防的重视，肥胖症疫苗的市场需求也将逐渐增加。政府、医疗机构和生物制药公司等各方都将加大对肥胖症疫苗研发的支持和投入，从而加速疫苗的研发进程，并最终实现肥胖症的有效预防和控制。
综上所述，肥胖症疫苗的开发前景充满希望。尽管仍需面对诸多挑战，但随着科学技术的不断进步和社会对健康的关注度的提高，相信肥胖症疫苗将成为未来预防和管理肥胖症的重要手段，为全球健康事业带来新的突破和进步。
作者简介
杨翼博士分别于1999年和2002年获得南开大学化学学士与硕士学位，后在德国著名多肽化学家Nobert Sewald 教授指导下进行多肽合成与结构研究，并于2008年获得德国比勒菲尔德大学博士学位。之后就职于位于瑞士Visp 的Lonza AG，负责多肽API的工业开发，优化，以及GMP生产。目前在丹麦哥本哈根Ferring Pharmaceutical A/S担任首席科学家，领导多肽药物合成的研发与GMP生产。
杨翼博士在多肽化学，副反应与杂质研究，工艺研发与优化，GMP生产，包括遗传毒性杂质的分析与控制，工业生产风险评估，Quality-by-Design等领域具有丰富的经验。拥有Lean-Six-Sigma 黑带认证，发表诸多学术论文，并著有学术专著“Side Reactions in Peptide Synthesis”（Academic Press, 2015）。
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封面图来源：123rf
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