洞察 | 国内免疫检查点抑制剂联合用药进展
自从上世纪50年代后期出现免疫监视学说[注1] ，免疫检查点抑制剂逐渐成为抗肿瘤领域新的治疗热点，已经在包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、膀胱癌、尿路上皮癌等多种恶性肿瘤中表现出了临床有效性，目前FDA已批准七款免疫检查点抑制剂用于数十种适应症的治疗。
表 1 已批准上市的免疫检查点抗体及其适应症
备注：标红适应症为联合用药
从2011年首个免疫检查点抑制剂Ipilimumab上市至今，免疫检查点抑制剂的市场份额从2012年的7.06亿美元迅速增长至2017年的114亿美元，约占全球肿瘤市场份额的10%，肿瘤免疫检查点抑制剂俨然已然成为肿瘤治疗最吸金的领域之一。
图 1 已上市免疫检查点抑制剂的销售额
由于人类肿瘤具有高度异质性，目前免疫检查点抑制剂单药仅在经典霍奇金淋巴瘤、促纤维增生性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、以及微卫星高度不稳定的癌症中表现出了较高的反应率（40%-80%），但在非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌等实体瘤上单药治疗时的应答率（10%～35%）有限，同时会产生不可避免的耐药问题，能够获得持久疗效的患者仍然为数不多。
近年来，免疫检查点抑制剂通过与其他药物联合用药，发挥肿瘤杀伤上的互补作用,克服I/O应答率不足目前已成为肿瘤免疫领域的研究热点之一。目前，免疫联合治疗策略包括免疫检查点抗体、化疗、放疗、抗血管生成药物、放化疗联合等等。
图 2 PD-(L)1抗体联合治疗临床实验数
（1）免疫检查点抑制剂联合化疗
免疫检查点抑制剂联合化疗的策略是经典的肿瘤治疗策略，在免疫检查点抑制剂开发之初，它们的初步疗效就是在对病人进行化疗的基础上对比得出的。2017年5月10日，美国FDA加速批准了Pembrolizumab（Keytruda）联合培美曲塞+卡铂用于既往晚期NSCLC患者（非鳞癌）的一线治疗。该项研究是基于一项名为keynote-021的多中心、开放、多批患者入组的临床研究，试验方案与结果如下图所示。
试验结果显示：免疫联合化疗较单用化疗对照组显着的提高了客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）（55% VS 29%），并延长了无进展生存率（mPFS, median Progression-Free Survival）（13.0月 vs 8.9月）的时间。同时，试验进行了基于PD-L1表达的高低分层的探索性分析，结果显示，在PD-L1低表达（TPS<1%）的时候，实验组与对照组的有效率分别为57%和13%，而在PD-L1高表达时（TPS≥1%）实验组与对照组的有效率分别为54%和38%，提示在免疫联合化疗时，PD-L1表达的高或低似乎影响不大。
（2）免疫检查点抑制剂联合治疗
由于肿瘤逃逸机制可能会涉及多个免疫检查点分子的异常表达，多个免疫检查点抑制剂联用治疗肿瘤，用于获得疗效的增强。
目前FDA已批准Opdivo+Yervoy用于黑色素瘤、晚期肾细胞癌、MSI-H或dMMR转移性结直肠癌，同时，该联用组合用于一线治疗肿瘤突变负荷（TMB）≥10个突变/兆碱基（mut/Mb）的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者已于2018年6月24日提交补充生物制剂许可证申请（sBLA），预定审评日期为2019年2月20日。
表 2 FDA已批准Opdivo+Yervoy联合用药适应症
数据来源：药品说明书
（3）免疫检查点联合抗血管生成药物
有专家认为，肿瘤免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物，尤其是联合VEGF靶点药物将是联合用药的研究热点。
2018年1月，默沙东PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)和卫材VEGF/FGF抑制剂乐伐替尼lenvatinib联合治疗晚期和/或转移性肾细胞癌(RCC)获得FDA突破性疗法认定，联合用药患者的客观缓解率达63.3%，另外，两家公司还将开发组合用药用于膀胱癌、子宫内膜癌、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等适应症。
另外，2018年8月，Atezolizumab联合贝伐单抗（Avastin）在用于晚期或转移性肝细胞癌的一线治疗获FDA突破性疗法认定，联合用药客观缓解率达65%。同时，Atezolizumab联合贝伐单抗（Avastin）用于晚期肾细胞癌的一线治疗方案中，联合治疗法和sunitinib用于PD-L1阳性患者时，其PFS分别为：14.7个月和7.8个月。
根据国内临床试验登记平台显示，截至2018年10月20日，国内企业中免疫检查点抑制剂与其他药物联合试验仅37条，其中联合化疗占59%、联合小分子靶向药占22%、联合单抗占11%，联合放疗占比8%。布局联合治疗的企业主要有江苏恒瑞、苏州君盟、百济神州、信达生物、杭州翰思/中山康方、康宁杰瑞、复宏汉霖等。
图 3 肿瘤免疫联合治疗国内企业布局
江苏恒瑞是国内企业肿瘤免疫联合疗法临床试验最多，布局也最全面、进度也较快的企业。目前其PD-1抗体卡瑞利珠单抗联合化疗用于非小细胞肺癌、晚期肝癌、食管癌目前已经进展至III期临床，这三种适应症也是国内发病率较高、市场规模较大的适应症，另外，恒瑞医药还大力推进PD-1抗体与其小分子抗癌新药阿帕替尼(艾坦)的联合治疗，并力求攻克一些难治癌症，如小细胞肺癌。
表 3 江苏恒瑞卡瑞利珠单抗联合疗法进展
数据来源：中国临床试验登记平台
百济神州在肿瘤免疫抗体与化疗联合用药领域也主要布局了非小细胞肺癌与食管癌，另外，百济神州还在澳大利亚开展了2项联合用药临床，分别是PD-1/BTK抑制剂BGB-311针对B细胞恶性淋巴瘤，和PD-1/PARP抑制剂BGB-A317组合，主要针对卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌及小细胞肺癌等。
表 4 百济神州PD-1抗体国内联合用药试验
数据来源：中国临床试验登记平台
信达生物是国内免疫检查点抑制剂联合用药较早布局的企业，目前，公司PD-1抗体与CTLA-4抗体及OX40抗体目前已经进展至I期临床。另外，10月16日，信达生物信迪利单抗联合IBI305（重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液）的组合疗法用于非小细胞肺癌和肝癌已经获得CFDA颁发的临床批件。
表 5 信达生物PD-1抗体国内联合用药试验
君实生物联合用药最大的特色是其在三阴乳腺癌领域的两项临床研究。三阴乳腺癌是君实生物PD-1主攻适应症之一，晚期三阴乳腺癌耐药快、治疗手段少、生存期短，临床上存在极大未满足需求。10月24日，罗氏PD-L1抗体ATEZOLIZUMAB联合紫杉醇白蛋白与紫杉醇白蛋白单药PFS（7.2个月 vs 5.5个月）和总生存期（OS，overall survival）（21.3个月 VS 17.6个月）均有提升。免疫联合用药用于三阴性乳腺癌显示出了明确疗效。
表 6 君实生物PD-1抗体国内联合用药试验
肿瘤免疫检查点抑制剂的上市是肿瘤治疗的里程碑事件，以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示了较好的疗效，为特定人群提供了比以往更优的治疗方案，但此类药物也存在整体有效率不高，单药客观反应率多在20%-30%；单药用于一线治疗还有待研究等问题。基于这些局限性，联合疗法成为探索的热点，通过与其他疗法的联合使用提高疗效，同时改变一线治疗格局。
目前，肿瘤免疫检查点抑制剂相互联合使用，联合化疗已被证明可提高患者的反应率。在联合靶向药物时，虽然联合EGFR、ALK突变小分子靶向药物临床研究受挫，但免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物临床显示出了积极的疗效，与其他靶点药物联用如PARP抑制剂、MEK抑制剂、BTK抑制剂等也正在积极进行中。但肿瘤联合治疗也存在联合时序、剂量优化、药物经济学、副作用等问题，未来，对免疫治疗机理更精确的理解以及对临床疗效预测的生物标志物更好的识别或是联合治疗发展的关键。
根据临床试验平台数据显示，国内企业中目前已开展联合治疗试验的企业不足10家，且多集中在联合化疗用于非小细胞肺癌、食管癌等领域。不过国内企业也开始在联合小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂联合用药等联合治疗领域，在胃癌、肝癌、三阴性乳腺癌等适应症方面进行了积极探索。尽管联合疗法挑战依然存在，但已逐渐走向临床。
[注1]Sir. Macfarlane Burnet和 Lewis Thomas提出了“肿瘤免疫监视( tumor immunosurveillance) ”学说，认为机体免疫系统时刻都在监视着正常细胞恶变的发生，一旦细胞发生癌变，机体免疫系统能对其进行识别，并将其清除，从而阻止肿瘤的发生。
文 | 火石研究院
微信 | lilyyin-928
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