血液中的“黄金救命药”何时实现“人造产品”的工业化生产？

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人血白蛋白是主要的血液制品之一，因其具有广泛和重要的应用价值，临床上一直供不应求，但受限于多种因素，市场扩容缓慢。
重组人血白蛋白作为其目标替代产品，国内外相关研究均已开展数十年，但目前仍无重组白蛋白药品获批，主要作为药用辅料和培养基用途。
目前，国内已有企业作为药物注射液推进至临床II期，后续进展值得关注，虽至产业化仍需时日，但或有望成为生物制品领域的又一重磅级产品。

01

人血白蛋白市场现状

（一）人血白蛋白概念

人血白蛋白(human serum albumin，简称HSA)是最早从人血浆提取并获得大规模生产和应用的血液制品，也是人血浆中最丰富的蛋白质,占血浆总蛋白的60%左右。HSA白由肝实质细胞合成，其分子结构为含585个氨基酸残基的单链多肽，分子量为66438，分子中含17对二硫键和1个自由巯基，无糖基化。

图1 人血白蛋白（HSA）分子结构图

来源：图片来自网络，侵删

（二）人血白蛋白临床适应症

临床中HSA作为药物主要用于以下适应症：

1、失血创伤、烧伤引起的休克；

2、晚期癌症患者的维持治疗；

3、脑水肿及损伤引起的颅压升高；

4、癌症、肝硬化及肾病引起的水肿或腹水；

5、低蛋白血症的防治；

6、新生儿高胆红素血症；

7、心肺分流术、烧伤或血液透析的辅助治疗、成人呼吸窘迫综合征。

在生物医药领域，HSA不仅可以作为药物直接经脉注射使用，而且还可以作为优良的药物载体，延长药物的体内半衰期，实现药物长效，也可以作为疫苗等生物制剂的稳定剂使用，或作为CHO等细胞的培养基使用。

图2 人血白蛋白临床作用

来源：根据公开信息整理

（三）人血白蛋白市场局限与突破

（1）市场总量

近五年我国HSA批签发总量呈上升趋势，2020年国内血液制品批签发总量达9827.37万支，同比增长16.68%，其中HAS 5891.24万支(以10g/支规格折算），同比增长19.04%。整体来看，HSA依旧占据国内血液制品行业的主导地位，约占60%。粗略估算2020年全国HSA临床消耗量约为600吨。

图3 近五年我国人血白蛋白批签发总量及增速情况

数据来源：中检院及各地药检所

（2）竞争格局

我国HSA市场一直处于供不应求的状态，受制于原料血浆供应不足、国外大型企业强势来袭、国内企业散乱竞争等影响，国内血液制品企业竞争异常激烈。

我国血浆供给尚存在较大缺口。根据世界卫生组织建议，若要实现HSA自给自足，千人血浆需要达到10L。2019年全国采浆总量约为9201吨，以2019年人口总数14亿计算，我国千人献浆量为6.40L，同年，美国千人献浆量为162.80L。

国内人血白蛋白市场长期半数以上依赖进口。2020年国内批签发的HSA中，进口HSA约3768万瓶，占HSA批签发总量的63.96%，进口占比进一步扩大。进口HSA中四大血液制品巨头长期占据主导，2020年CSL、Octapharma、Baxalta和Grifols四巨头批签发总量超过进口批签发的六成。

国内企业竞争激烈，中小企业举步维艰。截止2021年1季度，我国共批准上市180余个“人血白蛋白”产品，涉及32家企业，其中河北大安制药、同路生物制药、哈尔滨派斯菲科生物制药均以超过10个批文依次排在三甲。2020年国产企业HSA累计批签发TOP4为天坛、泰邦、莱士、华兰，CR4达到63%，中小企业受限于浆量提升的困难，市场占有率长期走在低位。

图4 近五年我国人血白蛋白批签发总量及增速情况

数据来源：中检院及各地药检所

（3）制约因素

目前，药用HSA（血液制品）全部从人源血浆提取纯化而得。但主要存在两方面的问题：一方面，由于血液中存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，尤其是艾滋病、乙肝等病毒的蔓延，来自人源血浆的白蛋白在纯化过程中难免将这些病毒带入终产品，而利用基因重组技术生产白蛋白则可避免病毒感染；另一方面，血液供应有限，加之人血白蛋白作为工业原辅料的需求量越来越大。因此，寻找血液替代品成为当务之急。

02重组人血白蛋白国内外研究进展

随着重组DNA技术的建立和发展，生物材料的获得有了新的方法。近年来许多科研工作者一直热衷于重组人血白蛋白(recombinant human serum albumin，rHSA)的研究。到目前为止，rHSA已在大肠杆菌、枯草杆菌、酵母、植物和转基因动物等系统中进行了表达研究。

rHSA主要研究方向包括血浆容量扩充剂，因其具有无酶活性且无免疫原性等特点,还可作为赋形剂和稳定剂，用于各种药物制剂及无血清细胞培养基的组分等。另外，由于具有抗氧化性，也被用作药物载体，从而赋予药物更好的理化特性。

图5 重组人血白蛋白主要研究方向

数据来源：公开资料整理

（一）国际进展

早在1981年Lawn R.M.首次报道了rHSA在大肠杆菌中获得成功表达，此后，各国实验室已在大肠杆菌、枯草杆菌、酵母、植物及转基因动物等成功表达了rHSA。

但目前国际上仍未有rHSA作为药品获批在临床使用，因此寻求更好的方法以得到更高质量、更低成本的rHSA依然有着重要的研究价值。

（1）作为药物注射剂上市后被撤市

日本三菱田边制药株式会社重组人血白蛋白Medway于2008年作为注射剂上市，但是由于被发现试验数据涉嫌篡改，2009年3月，厚生劳动省向三菱公司下达停止制造业务的命令，至今未见后续报道。

（2）作为药用辅料上市使用

英国诺维信生物医药公司的rHSA作为药用辅料应用于美国Merck公司的麻风腮三联疫苗；另外作为培养基级和人干细胞培养级产品已经广泛应用；2014年在中国作为药用辅料申请进口注册。

（3）植物源rHSA作为培养基使用

植物源重组人血白蛋白(OsrHSA)是一种利用基因重组技术，在水稻胚乳中表达的植物源的白蛋白产品，与血浆来源的人血白蛋白(pHSA)有相同的结构和生理生化性质，在细胞培养、疫苗和抗体研发中，是重组人血白蛋白优化生产理想的添加物。美国VENTRIA BIOSCIENCE利用基因重组技术改造水稻的基因，实现在水稻胚乳细胞中表达重组人血白蛋白，实现试剂销售。

（二）国内进展

rHSA研究已经经历了近40年的历程，但是目前国内仍然没有rHSA药品上市。通过分析国内药物临床试验中药品名称中含有“重组人血白蛋白”、“重组人血清白蛋白”的相关信息，发现：

（1）融合蛋白类占据主流

国内已经进入临床研究阶段的rHSA主要为融合蛋白类，rHSA注射剂相对较少。19项临床试验登记号中，融合蛋白类占据绝大比重，约占73.68%。主要为rHSA与干扰素、粒细胞刺激因子、促红素和生长激素的融合蛋白，主要用于慢性肝炎、粒细胞减少症、贫血、儿童生长障碍等适应症。rHSA注射液（含OsrHSA注射液）约占15.79%，另有两项rHSA作为药用辅料的临床试验。

（2）作为药物的rHSA临床试验仍处于早期阶段

从临床试验阶段分期来看，作为药用辅料相对作为药物开展的临床试验进展较快。除华北制药作为药用辅料（其他、已完成）以及辽宁成大生物用rHSA作为辅料生产的人狂犬病疫苗（III期、进行中）外，其他rHSA均作为药品处于I期和II期临床阶段，约占90%，且均按照1类新药申报。

另外，CDE“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示”平台中共有3个与“重组人血白蛋白”药用辅料相关的登记号，由于尚未有药品获批，3个辅料均尚未通过与制剂共同审评审批。其中Albumedix Limited rHSA为进口药用辅料，武汉禾元生物和浙江海正药业分别以国产药用辅料身份通过备案，其中武汉禾元生物为OsrHSA。

据悉，由华北制药研发的“药用辅料级基因重组人血清白蛋白”已于2011年获得河北省食品药品监督管理局“药品生产许可证”。公司已建成一期产能6吨的重组人血白蛋白项目，辅料用途重rHSA，正在开展与疫苗结合的Ⅲ期临床试验。培养基用途rHSA目前为公斤级销售，尚未形成规模销售。

（3）武汉禾元走在国内rHSA注射液的前列

rHSA注射液临床研究与产业化方面，武汉禾元走在前列，通化安睿特紧随其后。两家公司的rHSA注射液临床试验适应症均为肝硬化腹水。2019年8月10日，武汉禾元生物利用水稻胚乳细胞表达平台研发的生物药“植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA）”获得美国FDA批准进行临床研究，并在美国完成了I期临床研究，结果显示，OsrHSA具有非常好的安全性和耐受性。其在国内的II期临床也正在开展中，但尚未招募。该公司目前已建成年产1吨的生产线。

通化安睿特由通化东宝集团和上海安睿特合资成立，其rHSA项目于2019年6月在吉林大学第一医院正式开展Ⅰ期临床试验，目前已经完成，Ⅰb期临床试验还在进行中（尚未招募）。据悉，该公司已于2018年4月正式建成十万升发酵、纯化和制剂联动的自动化生物制药一期工厂，并计划建设年产百吨的rHSA产业园。

图6 rHSA临床试验药物类型分布

数据来源：CDE，火石创造整理

图7 HSA临床试验阶段分布

数据来源：CDE，火石创造整理

03

重组人血白蛋白前景简析

（1）长期来看替代人血白蛋白是主流趋势

HSA属于血液制品中的重要组成部分，其临床用途广泛。但受制于多个因素市场扩容缓慢，全国年均消耗量仅为600吨。同时由于血液中存在多种传染性疾病病原体的潜在危险，国内外均将rHSA作为主要攻克方向，且历时已久。

（2）药用辅料已投入使用，药物制剂仍在探索

目前由于rHSA制备纯度、杂质（内毒素）检测和去除、生产成本、产量等多重原因，国内外均未有药用rHSA（临床用药品）获批，上市产品主要为药品辅料、培养基等，但国内已有其作为药物的多项临床试验正在开展中。

（3）国内企业已在重组白蛋白赛道形成梯队

国内重组白蛋白领域，已经形成一定的企业梯队，有多家企业已有产品获批临床，已有武汉禾元和通化安睿特先后完成Ⅰ期临床试验，并有多家企业处在临床前研究阶段。

（4）重组白蛋白注射剂产业化仍需时日

目前，国内进展最快的rHSA注射液仍处于II期临床，且尚未招募。从国内外药物临床试验各期成功率来看，II期临床由于主要针对药物有效性，其在临床试验各阶段中的成功率最低（仅为Ⅰ期临床的1/2）。因此，rHSA注射液由II期临床到获批上市仍存在较多不确定性，进入产业化阶段至少还需要3-5年甚至更长时间。

—END—

    作者 | 火石创造 宗毛毛

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