园区招商笔记||单抗研发趋势及项目考察要点

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单抗药物，是近年国内生物医药研发热点，也是国内生物医药产业园区热衷的招商引资项目。本文通过对单抗的发展历史及研发趋势的分析，针对单抗产业项目招商，提炼出5个考察要点，并辅以案例剖析。主要内容如下：

一、单克隆抗体概述

二、研发和商业阶段总体分布、TOP10主要国家/地区

三、技术和种类、靶点和作用机制

四、已上市产品市场份额：销售10亿美元以上的产品、商业化交易金额TOP10

五、单抗产业项目招商考察要点及案例

01 单克隆抗体概述

首先，什么是单克隆抗体？

单克隆抗体就是由单个B淋巴细胞克隆分泌产生的专有的、针对一种抗原决定簇的抗体，简称：单抗。其特点是：理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强。

在没有单抗之前，我们人类在面临肿瘤、自身免疫疾病的挑战时，几乎束手无策。

现在好了，有了单抗，我们就有希望。

那么，单抗是怎么迎战的呢？

我们看一下下面这段短片《单克隆抗体的免疫战争》：

动画视频来源：NATURE

这么强大单抗，是怎么来的呢？对于其发展，主要经历三个历史阶段：

1950-1970年代：播种期

主要表现为：免疫系统的发育和控制特异性的理论：抗体形成“天然”选择学说、抗体多样性发生学说、免疫系统网络学说。1975年，单克隆抗体杂交瘤技术出现。

1980-1990年代：成熟期

1985年：噬菌体展示技术

1986年：首个鼠源性单抗药上市（OKT3）

1990年代：免疫检查点疗法

1992年：发现PD-1

1996年：发现CTLA-4

1999年：发现PD-L1

1997年后：恒定区人源化（嵌合抗体）→可变区人源化抗体→全人源抗体。

2000年后：收获期

2002年：首个全人源化单抗药上市（修美乐，药王）

2011年：首个CTLA-4单抗药上市（Ipilimumab）

2014年：首个PD-1单抗药上市（O 药、K 药）

2017年：首个PD-L1单抗药上市（ I 药）

其关键历程，整理如下图：

02研发和商业阶段分布、TOP10主要国家/地区

纵观全球单抗的研发情况，发现阶段1800多个药物，临床阶段有1100多个，而上市阶段仅有180多个，研发后劲很足：

而我们国家的单抗研发情况又是如何呢？

下图可以看到，咱们国家在研的单抗药物数量全球排名第二，仅次于美国。但已上市的不超过10个，亟需加快上市进程，是急起直追的时代：

03技术和种类、靶点和作用机制

近年生物医药特别是单抗的开发热点，基本都是全人源单抗，并往新型单抗拓展，鼠源性单抗因为有副反应、代谢快等缺点，已基本退市：

而目前单抗分离筛选技术，主要是杂交瘤技术、噬菌体展示技术两种。发明前者的科学家们获得了1984年诺贝尔奖，发明后者的科学家们则获得了2018年诺奖。

对于噬菌体展示技术的原理，国防科技大学的吴文健教授有过精彩的介绍，具体读者可参考上图漫画所示。

以上是技术的情况，至于靶点，以下就近些年的热门靶点，以及市场销售TOP10产品对应的靶点，进行整理汇总：

04

已上市产品市场份额

销售10亿美元以上的产品、商业化交易金额TOP10

药王修美乐，仍保持药王地位，但K药、O药等后来者居上，在未来几年极有可能取代修美乐，成为新一代“药王”：

单抗项目的商业化交易亦非常活跃，大多数其研发状态还在发现阶段就产生了交易，背后反映的是跨国药企和资本大鳄的刀光剑影：

05

单抗产业项目招商考察要点及案例

了解了单抗的研发历史和发展趋势，生物医药产业园园区在引进此类项目时，建议从研发趋势以及市场的角度，就以下五个要点对单抗产业项目进行考察：

1.有无开拓新靶点

PD-1/PD-L1的发现，导致了肿瘤类单克隆抗体药物市场迅速壮大；而人类后基因组学及代谢组学的发展，则会导致单抗药物新靶点被发现的几率增大和研究水平的提升，从而最终使得我们单抗药物种类增加。

上文提到一些热门靶点，国内很多企业都是跟随状态，出现同一靶点有接近100家企业在研发的盲目跟风现象，招商时对这类跟风项目要格外小心。对于一些靶点项目，比如国外近年热门靶点Raf、MEK、JAK等，可以考虑重点考察。

PD-1，PD-L1，是近年最hit的靶点，很经典的案例。目前在国内上市的共有8个产品，其中仅有信达生物的信迪利单抗进入2019年国家医保目录：

关于PD-1，PD-L1的作用机理，四个字：棒打鸳鸯。下面的图文为繁体字，应为港澳台地区的参考材料，可以帮助理解。

PD-1，PD-L1的发现，源于免疫检查点抑制剂疗法。对此，华人科学家陈列平先生做出了杰出贡献：

2.有无拓展新适应症

单一适应症针对的患者群体有限，随着基础研究的深入、临床试验的突破等，单抗药物对恶性肿瘤和自身免疫疾病以外其他领域的渗透也会增加，从而使得药物竞争力和市场空间提升。比如：治疗传染性、神经性疾病和心血管疾病。而罕见病、临床急需用药等相对冷门项目可能更易成功。

冷门领域，如临床急需的罕见病等单抗药物更易更快获批上市。

3.有无开发新用药方案

临床上部分药物联合使用表现的疗效显著强于单一药物，通过开发新的用药方案，使得药物使用频率和适用范围增加。在开发新用药方案方面，罗氏的抗-抗联用（帕妥珠单抗、曲妥珠单抗双靶联合多西他赛治疗HER2阳性晚期乳腺癌），是经典案例：

4. 有无广阔市场前景

PD-1/PD-L1药物已是非常热的了，要关注。此外，我们更需要关注的是：小分子抗体、抗体Fc融合蛋白药物、多特异性抗体（双抗）、抗体-小分子药物偶联药物（ADCs）等新型单抗。比如：研发双抗的企业，有中山的康方；研发ADC的企业，国内有山东的荣昌，国外如日本第一三共（其研发的ADC生物“导弹”，号称8个“弹头”）。

关于小分子抗体、融合蛋白等新型单抗的研发，在眼科领域争霸激烈，其中国内上市的有三款：雷珠单抗（罗氏+诺华）、阿柏西普（拜耳+再生元）、康柏西普（康弘药业）。在研的除了罗氏、诺华，国内还有百奥泰生物、复宏汉霖等企业。

抗体融合蛋白是一种生物导弹，还有一种威力强大的生物导弹是ADCs（抗体小分子药物偶联药物）。其原理可参考下面的片子：

5.有无分离筛选新技术

如使用噬菌体、酵母和核糖体展示技术、免疫转基因动物、记忆性B细胞等。艾伯维的“修美乐”，雄踞药王地位多年，是应用新技术致胜市场的极佳案例。修美乐是基于噬菌体展示技术研发的，全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体。

2018年全球销售199.36亿美元。近七八年一直保持市场销售NO.1的地位，随着专利过期（据说在2022-2023才有真正影响），而在我国国内陆续出现竞争者。不过，2019年底，修美乐通过国家谈判进入医保目录，价格原来一支7600原元降到1290元。这招狠，采用以大幅降价换取销量占据市场份额的策略（以价换量）。

对上述招商考察要点，这里用一张表格小结一下：

题外话：在撰文过程中，顺便整理一下2019医保目录的单抗，发现15个单抗，仅有2.5个是国产研发的：百泰生物的尼妥珠、康弘药业的康柏西普，以及信迪利（信达和利来共同研发，算0.5个吧）。国内研发药企，其路漫漫啊。

最后，我们以罗氏官网的一张片子结尾，科研的艰辛旅程可见一斑。所以，生物医药产业园区进行项目招商，还是要认认真真去考察分析，项目是否有价值和前景。

主要参考资料：

[1] 高倩, 江洪, 叶茂, 郭文娟. 全球单克隆抗体药物研发现状及发展趋势. 中国生物工程杂志, 2019, 39(03) : 111-119.

[2] 国家医疗保障局  http://www.nmpa.gov.cn/

[3] 国家药品监督管理局 http://www.nhsa.gov.cn/

[4] 罗氏制药中国 https://www.roche.com.cn/

[5] 基因泰克https://www.gene.com/

[6] 艾伯维 https://www.abbvie.com.cn/

[7] 百度等互联网网站公开资讯

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    作者 | 火石创造 甄明会

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