陕西师大李兴伟课题组：烯烃不对称碳胺化远程构建多手性体系

烯烃可以通过简单转化构建高附加值的手性平台分子。由于烯烃具有来源广泛、种类丰富等优点，因此其不对称官能化反应在合成化学中得到了广泛的发展。理想状态下，烯烃分子可以同时引入两类不同的官能团来提高分子复杂性。在此背景下，烯烃碳胺化反应，由于能同时生成C-C和C-N键，可将廉价易得的烯烃转化为结构更为复杂的手性胺或氨基酸类化合物。基于此，一系列的烯烃环化偶联反应和分子内碳胺化反应陆续被开发出来，用于实现杂环化合物合成。

在各种金属催化剂中，Rh(III)由于其较好反应性和兼容性，在碳胺化反应中展现出了独特的作用。目前，实现烯烃线性碳胺化主要有两种策略，在两组分碳胺化反应中，以N-烯氧基邻苯二甲酰亚胺和N-酚氧基酰胺为代表的含氮基团同时作为导向基团和胺化试剂，Rovis、Glorius、Liu等课题组都进行过相关的报道（图1a）。受该工作启发，Cramer课题组和Yi课题组又分别实现了相关反应的不对称版本。而在三组分反应中，可通过使用外源胺化试剂来实现烯烃的碳胺化过程（图1b）。尽管此方面的研究取得了比较大的进展，但是绝大多数反应局限于消旋体系。总体而言，虽然有少数不对称碳胺化反应实现了中心手性的构建，但轴手性仍是一个极少触及的领域。

图1. 通过烯烃碳胺化反应构建手性化合物

为了解决目前烯烃碳胺化反应面临的问题，李兴伟课题组设想以潜轴手性马来酰亚胺衍生物为底物，通过三组分碳胺化反应一步实现中心和轴手性的同时构建。要想实现轴手性体系的三组分碳胺化，主要面临如下挑战：1) C-M键能够顺利实现烯烃迁移插入和后续亲电胺化；2) 构建中心手性的同时能够对轴手性实现有效的远程诱导；3) 三组分体系中很伴随着两组分的背景反应。为应对这些挑战，课题组选用芳基硼酸作为碳源，二噁唑酮作为氮源，通过铑催化的三组分碳胺化反应，一步实现多个中心和轴手性的同时构建（图1d）。

首先，作者利用苯硼酸1、马来酰亚胺加成物2和甲基二噁唑酮3作为模板底物进行条件优化（表1）。通过对催化剂、溶剂、添加剂以及反应温度等条件的筛选，得出以4 mol% (R)-Rh4为催化剂、KHCO₃作为碱、底物在混合溶剂中室温下反应72小时为最优反应条件，以71%的分离产率、92% e.e.以及19:1的d.r.得到目标产物4。

表1. 反应条件筛选^a)

a) Reaction conditions: phenylboronic acid (0.1 mmol), bicyclic olefins (0.05 mmol), dioxazolone (0.15 mol), Cp^xRhcat. (4 mol%), additive (x mol%), solvent (1.0 mL), under N₂ for 72 h. b) The yield and dr were determined by ¹H NMR analysis of crude product using an internal standard. c) The ee value was determined by HPLC using a chiral stationary phase. d) 0.1 M. e) 0.2 M. f) Isolated yield. ND = Not determined.

在最优反应条件下，作者首先考察了硼酸的适用范围（图2）。研究发现，该反应体系能够适用于苯环上不同位点带有不同取代基的硼酸。对于烷基等硼酸会存在其与噁唑酮的两组分副反应为主，抑制三组分的碳胺化。

图2. 芳基硼酸的底物范围

随后，作者又进一步考察了烯烃和噁唑酮的底物范围（图3）。该反应体系同样能够适用于各类型的烯烃和噁唑酮底物，产物均表现出优异的立体选择性。同时，N-N轴手性化合物也能通过该方法构建。

图3. 烯烃和噁唑酮的底物范围

为了探究该反应的机理，作者进行了一系列机理实验（图4）。首先，控制实验表明虽然存在两组分底物之间的背景反应，但在最优的反应条件下能够最大程度的抑制背景反应的发生。同时，反应依次经历硼试剂转金属化、烯烃迁移插入和亲电胺化的反应历程，这与作者最初的设想是一致的。竞争实验表明缺电子芳基硼酸在动力学上更为有利。最后，作者结合相关报道和实验结果提出了可能的手性控制模型。

图4. 机理实验和手性控制模型

综上所述，作者开发了以商品化硼酸作为碳源、二噁唑酮为氮源的三组分碳胺化反应，以温和的反应条件得到了具有中心手性和C-N/N-N轴手性的化合物。该反应能够通过单一的立体决定步实现轴手性和中心手性的同时构建，为后续烯烃双官能化构建多手性体系提供了参考。

详见：Jinlei Wang, Xingwei Li. Rhodium-catalyzed enantio- and diastereoselective carboamidation of bicyclic olefins toward construction of remote chiral centers and axis. Sci. China Chem., 2023, 66(7): 2046-2052.

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