陆良秋与肖文精团队：可见光介导的钯催化不对称（6+2）偶极环化构建手性的八元环内酯骨架

八元内酯作为一类中环骨架（7-11元环）广泛存在于天然产物和药物分子中，因此，发展其合成策略具有重要意义。然而，中环合成需要克服不利的熵效应、焓效应与跨环作用，具有一定的难度；发展不对称催化的方法合成含有手性季碳中心的八元内脂更具有挑战（图1）。

图1. 含有手性八元环内酯骨架的化合物及该骨架的合成方法

本文中，华中师范大学陆良秋与肖文精团队选择乙烯基氧杂环丁烷1a和α-重氮酮2a为模型底物寻找最佳反应条件。首先对手性配体进行了考察，确定该课题组前期发展的手性P,S配体（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 2200; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 14707; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11013）具有较好的催化效率和对映选择性。然后，作者通过进一步修饰这类手性P,S配体找到了最优配体L14，最终在30 ºC和6 W blue LEDs照射条件下反应12小时，以83%的分离收率和95:5的er值得到目标产物3a（表1）。

表1. 反应条件优化

a) All reactions were performed with 1a (0.2 mmol), 2a (0.1 mmol), Pd₂(dba)₃•CHCl₃ (5 mol%) and chiral ligand (11 mol%) in 4.0 mL of CH₃CN at 30 ºC under the irradiation of 6 W blue LEDs for 12 h; b)¹H NMR yield by analyzing the reaction mixture with 1,3,5-3MeO-benzene as the internal standard; c) determined by chiral HPLC analysis of purified 3a; d) CH₂Cl₂ (2 mL) was used as the solvent and the ratio of 1a/2a was 1/2; e) CH₃CN (2 mL) was used as the solvent and the ratio of 1a/2a was 1/2; f) isolated yield in the parentheses.

在最优反应条件下，作者考察了乙烯基氧杂环丁烷1和α-重氮酮2的适用范围（图2）。研究发现，该催化体系不仅普遍适用于苯环上含不同供、吸电子基团的烯基环氧丁烷，而且也适用于苯环上含有各种取代基的α-重氮酮（邻位除外）。此外，含炔基官能团的α-重氮酮以及环状的α-重氮酮也可以适用于该反应，可以以中等的收率与对映选择性得到目标产物3s和3t。

a) All reactions were performed with 1 (0.2 mmol), 2 (0.1 mmol), Pd₂(dba)₃•CHCl₃ (5 mol%) and chiral ligand L14 (11 mol%) in 4.0 mL of CH₃CN at 30 ℃ under the irradiation of 6 W blue LEDs for 12 h; b) isolated yields; c) determined by chiral HPLC analysis of purified products.

图2. 底物拓展

为了验证该方法的实用性，作者首先做了一个克级规模的演示实验，以较好的收率和优异的对映选择性制备了手性八元内酯3a（图3a）。接着，作者对该手性八元环内酯进行了一系列衍生化实验。如图3b所示，这些反应均能够以优异的收率得到其它环状的或线性的手性分子，且对映选择性得到了很好保持。

图3. 克级规模制备及衍生物合成

综上所述，本文首次利用可见光介导的钯催化不对称(6+2)偶极环化反应，在温和条件下合成含有手性季碳中心的八元环内脂化合物。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。王宝成博士和魏怡博士为文章共同第一作者，陆良秋教授为通讯作者。详细内容见：Bao-Cheng Wang, Yi Wei, Feng-Ya Xiong, Bao-Le Qu, Wen-Jing Xiao and Liang-Qiu Lu*. Construction of enantioenriched eight-membered lactones via Pd-catalyzed asymmetric (6+2) dipolar annulation. Sci. China Chem., 2022, doi: 10.1007/s11426-022-1374-4.

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