周永贵课题组：钯催化醇质子作为氢源的不对称转移氢化反应

不对称还原是合成手性化合物最为直接且高效的方法之一。氢源的开发和应用是不对称还原领域的重要研究方向，其中醇是一类重要的氢源。通常醇的碳-氢和氧-氢的氢在还原过程中被同时使用，碳-氢的氢用于β-氢消除反应产生金属-氢物种，氧-氢的氢用于质子解（图1a）。然而，过渡金属催化醇质子作为氢源的不对称还原反应是罕见的。

最近，中国科学院大连化学物理研究所周永贵研究员课题组通过活化剂四羟基二硼活化醇，使得醇质子与手性钯催化剂结合直接生成手性钯-氢物种，并将其应用于1,3-二酮和吲哚的不对称转移氢化反应（图1b）。

图1. 过渡金属催化醇作为氢源的不对称还原反应

图2. 1,3-二酮底物适用范围

选用1,3-二酮1a为反应模型底物，通过优化反应条件，发现以四羟基二硼作为活化剂，钯/手性双膦配合物作为催化剂，六氟异丙醇既作氢源，又作溶剂，在80 ^oC下获得最佳的立体选择性。在最优条件下，对反应的1,3-二酮底物适用范围进行考察。如图2所示，一系列2,2-二取代苯并1,3-环戊二酮和2-芳基取代苯并1,3-环戊二酮均能发生不对称转移氢化反应，以良好至优秀的收率和立体选择性得到手性β-羟基酮化合物。

为了验证该反应体系的实用性，作者将此氢源体系应用于芳香杂环化合物吲哚的不对称转移氢化反应。通过反应条件的重新优化，发现加入当量的对甲苯磺酸，采用甲苯和六氟异丙醇的混合溶剂，在60 ^oC下可以顺利实现吲哚的不对称转移氢化。在吲哚底物的普适性考察中，各种2-取代和2,3-二取代吲哚均能取得良好至优秀的对映选择性，制备手性吲哚啉衍生物（图3）。

图3. 吲哚底物适用范围

实现钯催化醇质子作为氢源的不对称转移氢化反应后，作者对反应机理进行探索。采用氘代六氟异丙醇和氘代四羟基二硼，通过核磁共振检测发现还原产物的氘代率为95%（图4），证明产物的氢来自于醇质子。采用六氟异丙醇与氘代六氟异丙醇的用量比1:1 作为反应溶剂，通过核磁共振检测还原产物中氢与氘的比值是3.0（图4），这表明氢转移是反应的决速步骤。

图4. 氘代实验

为了进一步理解反应的机理，作者对反应过程中的关键中间体钯-硼和钯-氢活性物种进行检测。由于钯-硼和钯-氢物种一般不稳定且不易分离，通过核磁共振和高分辨质谱检测活性物种。钯/手性双膦配合物在四羟基二硼和六氟异丙醇的作用下发生反应，通过高分辨质谱可以检测到钯-硼物种（图5）；通过核磁共振氢谱在化学位移为-9.16处检测到近似三重峰，偶合常数为84.4 Hz，此结果与文献报道的钯-氢物种的化学位移和耦合常数基本一致，同时，在化学位移为-5.01处检测到近似五重峰，偶合常数为111.9 Hz（（图5），可能是另一种结构的钯-氢物种，氢原子与硼和膦都存在偶合。

图5. 钯-硼和钯-氢活性物种的检测

为了阐明钯催化醇质子作为氢源的不对称转移氢化反应是零价钯机理还是二价钯机理，通过密度泛函理论计算对反应的机理进行深入研究。基于实验、理论计算和已知的文献报道，推测可能的反应机理（图6）：首先，二价钯催化剂5在四羟基二硼作用下发生还原得到零价钯物种B；物种B与四羟基二硼发生氧化加成得到钯-硼中间体C；随后，中间体C的硼与醇上氧络合并且活化醇质子，经历σ-键复分解生成钯-氢物种D；最后，钯-氢物种经历不对称插入生成手性产物和中间体E，E在醇的作用下再生零价钯物种B并完成催化循环。

图6. 可能的反应机理

吴波副研究员、博士研究生杨吉民和胡书博博士为文章的共同第一作者，大连化学物理研究所的周永贵研究员和大连理工大学的罗一教授为通讯作者。详细内容见：Bo Wu, Jimin Yang, Shu-Bo Hu, Chang-Bin Yu, Zi-Biao Zhao, Yi Luo & Yong-Gui Zhou. Diboron-Mediated Palladium-Catalyzed Asymmetric Transfer Hydrogenation Using the Proton of Alcohols as Hydrogen Source. Sci. China Chem. 2021, 64, doi/10.1007/s11426-021-1049-9.

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