池永贵团队：卡宾催化活化环丙基甲醛的不对称曼尼希反应和δ-内酰胺的形成——远程对映选择性控制和动态动力学不对称转化

含有小环的分子在有机合成中较为独特，因为环张力会促进惰性碳-碳或碳-杂原子单键的活化和断裂。在卡宾催化领域，环丙基甲醛可以被卡宾活化开环，发生氧化还原酯化和酰胺化反应，也会发生α碳和γ碳亲核加成反应，目前对环丙基甲醛的远程活化研究只涉及了γ碳上的质子化，其远程γ碳上的不对称催化反应具有一定的挑战（图1a）。

近日，贵州大学池永贵教授团队首次报道了卡宾催化活化环丙基甲醛远程γ碳的对映选择性曼尼希反应和δ-内酰胺形成。动态动力学不对称转化过程涉及三个手性中心，从八个可能的对映异构体中有选择地得到一种异构体作为主要产物，并且具有较高的收率和对映选择性（图1b）。

图1. NHC催化环丙基甲醛的反应 

作者以1-甲基-1-环丙基甲醛和环状磺酰亚胺为模型底物进行条件优化，催化剂D，碳酸钾为碱，四氢呋喃为溶剂，4Å MS 为添加剂，25^oC条件下反应15h可以得到最优的结果（表1）。

表1. 反应条件的优化^a) 

a) Unless otherwise specified, the reactions were carried out using 1a (0.125 mmol), 2a (0.1 mmol), NHC (0.02 mmol), base (0.02 mmol), 4 Å MS (50 mg) and THF (1.0 mL) at 25 ^oC for 15 h. b) Isolated yield of 3a + 3a1. c) The er values of 3a were determined via HPLC on chiral stationary phase. 

获得最佳反应条件后，作者使用带有不同取代基或取代模式的两种底物对其底物范围进行了拓展（图2，图3）。通过此合成方法，立体选择性的合成了30余种高光学纯度的多手性中心δ-内酰胺化合物，均具有中等至良好的收率和dr值及优异的ee值。

a) Reaction conditions as stated in Table 1, entry 6. Yields are isolated yields of 3a + 3a1 to 3r + 3r1 after purification by column chromatography. Dr values of the substrates 1 varied from 3:1 to 12:1, see supporting information for details. Er values of 3a to 3r were determinedvia HPLC on chiral stationary phase. Dr values indicate the ratios of 3a:3a1 to 3r:3r1, determined via ¹H NMR on the crudereaction mixture. b) The reaction was carriedout at 1 mmol scale based on 2a. c) 1 (0.125 mmol), 2 (0.1 mmol), C (0.02 mmol), NaOAc (0.02 mmol), 4 Å MS (50 mg), 1,4-dioxane (1.0 mL) at 25 ^oC for 18 h.

图2 底物1的拓展

a) Reaction conditions asstated in Table 1, entry 6. Yields are isolated yields of 4a + 4a1 to 4n + 4n1 after purification by column chromatography. Er values of 4a to 4n were determined via HPLC on chiral stationary phase. Dr values indicate the ratios of 4a:4a1to 4n:4n1, which were determined via ¹H NMR on the crude reaction mixture.

图3 底物2的拓展 

随后，作者提出了相应的手性诱导过程。Z,Z构型的TS-A在热力学上倾向于椅式结构，由于手性卡宾基团提供的空间效应，TS-A的Re面更易于攻击亲电试剂。亚胺2a和过渡态A之间的空间效应和氢键效应使得亚胺2a的Re面更容易受到攻击，从而生成非对映异构的酰胺中间体TS-B和TS-C。在碱性条件下，TS-B和TS-C可以通过烯醇化过程相互转化。TS-B的内酰胺形成过程由于较小的空间位阻而在动力学过程较为有利，而TS-C闭环步骤的关键构型中则存在严重的排斥力（图4）。

图4 手性诱导过程 

最后，作者对目标内酰胺化合物3a在合成转换中的应用进行了考察。化合物3a可通过简单转化生成多种光学活性较高的功能分子（图5）。

图5 化合物3a的合成转换 

详见：Jie Lv, Jun Xu, Xuling Pan, Zhichao Jin, Yonggui Robin Chi*. Carbene-Catalyzed Activation of Cyclopropylcarbaldehydes for Mannich Reaction and δ-Lactam Formation: Remote Enantioselecitvity Control and Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation. Sci. China Chem., 2021, 64 (6): 985-990

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