杨道山教授等：可见光催化高效制备2-氨基萘并[2,1-d]噻唑类化合物

青岛科技大学杨道山教授、曲阜师范大学蒋原野等以绿色环保的氧气为氧化剂，通过光氧化还原催化脱氢偶联策略，“一锅法”高效制备了一系列含2-氨基萘并[2,1-d]噻唑结构骨架的化合物。该方法具有操作简便、底物普适性广、原子经济性好等优点。

 2-氨基苯并噻唑及其衍生物广泛存在于药物、天然产物以及具有生物活性分子中，而且往往具有良好的抗肿瘤、抗菌、抗炎以及治疗惊厥等药物活性。图1列举了几种常见的含2-氨基苯并噻唑核心骨架的药物活性分子，化合物A是一种市售的治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的药物；化合物B是一种PPRA抑制剂；化合物C一种良好的抗HIV病毒活性分子；化合物D则具有潜在的抗癌活性。因此，发展新颖、高效构建2-氨基苯并噻唑类化合物的方法对于寻找有效药物具有重要意义。

图1. 几种具有药物活性的含2-氨基苯并噻唑骨架的分子     

传统的构建2-氨基苯并噻唑及其衍生物的方法主要有过渡金属催化邻卤代异硫氰酸芳基酯和胺的缩合环化、过渡金属催化基于C-H键活化策略的芳基硫脲分子内环化反应以及2-氨基苯硫酚与异硫氰酸酯的缩合等。2017年，武汉大学的雷爱文教授课题组报道了一种基于电催化氧化脱氢高效构建2-氨基苯并噻唑的方法(图 2a)；同年，河南师范大学的范学森教授和张新迎教授课题组报道了氧气条件下，碘催化异硫氰酸芳基酯和胺反应构建2-氨基苯并噻唑衍生物的新途径(图2b)。虽然这些方法对2-氨基苯并噻唑类化合物的构建起到了重要作用，但是具有用到过渡金属催化剂、较高的反应温度、原料不易制备、底物范围较窄等不足。2-氨基萘并[2,1-d]噻唑类化合物是2-氨基苯并噻唑类核心骨架的重要衍生物，但其构建方法非常有限。因此，发展新的构建2-氨基萘并[2,1-d]噻唑类化合物的方法具有重要意义。

图2. 两种构建2-氨基苯并噻唑的方法及作者的合成策略 

    可见光是一种绿色的能源，通常被认为是一种理想的有机转化促进剂。近年来，光氧化还原催化各种化学键的活化和功能化已成为有机化学中重要的合成策略。毫无疑问，可见光诱导C-H/S-H键的交叉脱氢偶联是构建C-S键最直接高效的途径。在这样的研究背景和思路下，杨道山教授课等以廉价易得的异硫氰酸-2-萘酯和胺为原料，在可见光催化下，以氧气为氧化剂高效合成了2-氨基萘并噻唑类化合物。

    基于此设计方案，作者通过筛选确定了最佳反应条件（图3）：以1mol%的Eosin Y为光催化剂，DMSO为溶剂，氧气为氧化剂在12W蓝光LED灯的照射下，反应24小时就可得到产率为92%的目标产物。

图3. 反应条件的筛选 

    在最优条件下，作者考察了各种异硫氰酸-2-萘酯和胺的底物适用范围（图4）。研究发现，该反应适用于各种一级脂肪胺和二级脂肪胺。位阻较大的二环己基胺也能很好的参与反应（3f和3q）。具有生物活性的cis-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯和丙氨酸甲酯也表现出了较好的反应活性（3k和3l）。多种官能团都能很好的兼容该反应体系，为进步一衍生化该核心骨架创造了条件。

a) Reaction conditions: under an oxygen atmosphere, 2-isothiocyanatonaphthalenes 1 (0.2 mmol), aliphatic amines 2 (0.3 mmol), DMSO (2.0 mL), 12 W blue LED, temperature (rt, ∼25 °C), reaction time (24 h). b) Isolated yield.

图4. 取代的异硫氰酸-2-萘酯和脂肪胺的反应扩展

    进一步研究，作者还发现一级芳香胺和二级芳香胺均可参与该类型的反应。芳香胺上取代基团的电子效应对反应活性影响不大。随后，作者还对杂芳基异硫氰酸酯的反应活性进行了研究，发现杂芳基异硫氰酸酯在最佳条件下也可以与芳胺发生反应，并以较高产率得到目标产物（4p和4q）。遗憾的是，二苯胺却不能参与反应，可能是其位阻太大导致第一步的亲核加成过程难以发生（4r）。

a) Reaction conditions: under an oxygen atmosphere, 2-isothiocyanatonaphthalenes 1 (0.2 mmol), aryl amins 2 (0.3 mmol), DMSO (2.0 mL), 12 W blue LED, temperature (rt, ∼25 °C), reaction time (24 h). b) Isolated yield. 

图5. 取代的异硫氰酸-2-萘酯和芳香胺的反应扩展 

    作者还开展了一系列的控制实验，以探索反应的机理。未加入光催化剂只生成加成产物3a′（图6a），随后3a′在标准条件下反应会生成目标产物3a（图6 b）。这表明3a′在整个转化过程中扮演了一个中间体的角色。在氮气环境下只会生成加成产物（图6 c），证实氧气在反应过程中起关键作用。在避光环境下只会生成加成产物（图6 d）。值得一提的是，在最优反应条件下，用异硫氰酸苯酯做底物时，得到了脱硫氧化产物（图6 e）。当反应底物为异硫氰酸-1-萘酯时，反应24h后，通过TLC检测，发现杂质点较多，目标产物并不明显。

图6. 控制实验

     为了弄清楚该反应环化过程的区域选择性问题，以及脱氢环化反应和氧化脱硫反应的竞争过程（具体信息参考支持信息），作者运用计算化学的方法对反应机理进行了研究（图7）。计算结果表明，脱氢环化首先通过激发态Eosin Y以能量转移机制激发三线态氧气形成高能单线态氧气，然后对中间体3a''抽氢形成6'和HOO•。6'再依次经历环合、单电子转移和脱质子完成脱氢环化。结合共振式分析和能量计算可知，α-环合过程比β-环合过程所产生的中间体更加稳定（7'和8'分别对比9'和10'），导致α-脱氢环化整体上快于β-脱氢环化。另一方面，光催化产生的高能单线态氧气足以使抽氢过程（3a''→6'）在热力学上有利的同时又可得到活泼自由基中间体（6'和HOO•）以快速完成后续反应，导致α-脱氢环化反应快于氧化脱硫反应。

图7. 理论计算的反应势能曲线(kcal/mol)

该项工作近期在线发表于Science China Chemistry。详见：Ziyu Gan, Guoqing Li, Xiaobo Yang, Qiuli Yan, Guiyun Xu, Gaoyang,Li, Yuan-Ye Jiang,* Daoshan Yang.* Visible-Light-Induced Regioselective Cross-Dehydrogenative Coupling of 2-Isothiocyanatonaphthalenes with Amines Using Molecular Oxygen. Sci. China Chem., 2020, doi: 10.1007/s11426-020-9811-6。

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作者简介

杨道山，青岛科技大学化学与分子工程学院教授。2012年毕业于清华大学化学系，获有机化学专业理学博士学位，导师：付华教授。2017年3~9月，在美国University of Wisconsin-Madison做访问学者，导师：唐维平教授；2018年7月至2019年6月，在复旦大学化学系访问学者，导师：施章杰教授。研究兴趣集中在过渡金属催化剂及配体的设计合成，并通过两者的联合作用探究惰性化学键的活化与转化；研究过渡金属催化基于杂原子的1,j-烯基迁移反应；温和条件下自由基可控串联反应构建具有生物活性的有机分子。

蒋原野，曲阜师范大学讲师，硕士生导师。2010年毕业于中国科学技术大学获学士学位；2016年毕业于中国科学技术大学获有机化学专业博士学位，导师：刘有成院士、傅尧教授；2016年6月就职于曲阜师范大学至今。研究方向为物理(计算)有机化学，以量化计算为主、实验手段为辅的方式研究均相有机反应机理，揭示速率和选择性调控机制，探索反应优化和新反应开发潜在方案。