徐利文课题组：硅介导下的不对称[3+2]环加成反应与环裂解新反应

杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室徐利文课题组以不对称铜催化a,b-不饱和酰化硅烷与1,3-偶极子的[3+2]环加成反应为跳板，通过对其手性产物即酰化硅烷取代的吡咯啶（脯氨酸类似物）的反应活性研究，不仅首次实现了高ee值的含醛手性吡咯啶的合成，而且还意外地发现了氟离子脱硅时会引发一类开环新反应，在该过程中高价硅中间体可导致碳-氮键断裂，并能够耦合多样性断键、成键模式的甲基化或脱羰反应，该类硅介导合成反应新过程可成功应用于催化构建结构多样性的手性氨基酯类化合物。

氨基酸是生命机体的重要物质基础。有机生命体每一个细胞的重要组成部分都离不开氨基酸的参与,而且自然界中手性氨基酸的产生更是与手性起源息息相关。在过去数十年里，对手性氨基酸的研究，特别是合成策略的探索一直方兴未艾，而且带动了生命科学和化学学科的发展。新型氨基酸结构的设计与不对称催化合成对新药的研制同样具有重要的促进作用，但是利用有机硅基团的转化反应来构建新型手性氨基酸鲜有报道。

最近，徐利文课题组利用酰化硅烷的大位阻效应以及脱硅成醛的特性，将不饱和烯基酰化硅烷作为烯醛的等价物，设计构建了一类新型的铜催化[3+2]环加成反应，在成功建立最佳的手性控制条件后，高收率地合成了20余种高ee值的含酰化硅烷官能团的手性氨基酯类衍生物。再通过简单的脱硅反应获得了醛基手性氨基酸衍生物。该工作大大拓展了传统的1,3-偶极子环加成反应的官能化多样性，解决了含醛的手性吡咯啶等脯氨酸类似物难合成的问题（图1），而且为进一步合成含其它官能团的手性脯氨酸衍生物奠定了结构基础。

图1 铜催化不对称铜催化a,b-不饱和酰化硅烷与1,3-偶极子的[3+2]环加成反应及其脱硅反应

图2 氟离子脱硅促进的开环N-甲基化反应

该团队还对酰化硅烷取代的吡咯啶化合物的反应活性进行了细致研究，意外地发现氟负离子与硅原子-相互作用形成可能的高价硅物种过程中，催化量的氟离子就可活化酰化硅烷基团，从而引起五元吡咯环的beta-消除反应（即发生逆氮杂Michael加成反应），可快速发生碳-硅键断裂、碳-氮键断裂以及相关成键过程等至少3种不同的断键或成键方式，最终打破吡咯烷的五元环骨架。比如，在碘甲烷存在的情况下，可得到烯醛取代的氨基酯衍生物（图2）；而在没有碘甲烷存在时，整个酰化硅烷可离去（脱羰反应）形成烯丙基氨基酯衍生物（图3）。上述类型的断键或成键重组新反应均具有非常好的底物普适性、高转化率和化学选择性。除反应基团相关位点外的手性中心外，形成的线性氨基酸类衍生物的其它手性中心均得以很好地保留。

图3 氟离子脱硅促进的开环脱羰化反应该项工作不仅在铜催化环加成反应构建结构复杂的手性含硅氨基酸衍生物方面取得创新性成果，而且还基于硅基团介导的开环转化反应发展了新的断键和成键方式，为常规方法难以合成的新型氨基酸衍生物提供了简单、实用的新方法和新反应体系。 相关成果近期在线发表在Sci. China Chem.。硕士生马俊涵为论文第一作者，徐利文教授为通讯作者。详见：Jun-Han Ma, Li Li, Yu-Li Sun, Zheng Xu, Xing-Feng Bai, Ke-Fang Yang, Jian Cao, Yu-Ming Cui, Guan-Wu Yin, and Li-Wen Xu. Silicon-mediated Enantioselective Synthesis of Structurally Diverse α-Amino Acid Derivatives. Sci. China Chem., 2020, 63(8), 1082-1090。

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通讯作者简介

徐利文教授，博士生导师，杭州师范大学有机硅化学及材料技术教育部重点实验室主任，浙江省有机硅材料重点实验室主任，材料与化学化工学院副院长。长期从事不对称催化、有机硅化学及材料等领域的研究工作，在高效催化体系新配体的创制、硅手性中心的催化构建、以及导向硅基催化合成化学（SiMOS）的反应设计等方面取得系列性研究成果，已累计在Nature Commun., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等国际权威期刊发表SCI论文150余篇。先后应邀撰写学术专著5章节。近年来，荣获“浙江省自然科学二等奖”、The Thieme Chemistry Journal Award（2015年度）等。