广西师大潘英明团队：可见光促进吡啶盐的选择性氧化反应

广西师范大学潘英明教授团队以空气为氧化剂，实现了两种不同的可见光诱导吡啶鎓盐选择氧化反应：（1）有机染料罗丹明B催化下合成了3-吡咯甲醛，反应过程涉及氧气介导环加成、质子耦合电子转移、吡啶开环和再环化；（2）四甲氧基苯基卟啉钴催化N-苄基吡啶盐类底物原位生成苄基自由基，然后发生拉登堡重排迁移到吡啶环的C4位上，协同氧化合成了4-酰基吡啶。这种巧妙的多样性设计策略为3-吡咯甲醛和4-酰基吡啶杂环砌块的合成提供了简便的方法。

因吡啶的选择性差以及π-体系能量较低，直接在吡啶环上官能团化是一个巨大的挑战。此外，吡啶的高缺电子行为使其亲电芳香取代很难实现，导致2-吡啶有机金属物种难以制备，极大限制了此类化合物在过渡金属偶联反应中的应用。科研人员通常使吡啶衍生化形成N-吡啶鎓盐，提高吡啶环的亲电性或亲核性，使α位C−H键更易于活化，从而构建一系列极具合成价值的吡啶骨架。早在1883年，德国化学家阿尔贝特•拉登堡首次报道N-乙基吡啶季铵碘盐加热到300℃时，裂解产生的乙基可迁移到吡啶环的2位或4位。近年来，随着自由基化学的蓬勃发展，吡啶盐在光氧化还原反应中得到了广泛的应用：（1）吡啶盐作为自由基前体，产生了各种以碳、氮或氧等为中心的自由基R•,随后被其他底物捕获进行交叉偶联转（图1a）；（2）吡啶鎓盐作为自由基捕获剂，可接受由吡啶盐自身或其他底物产生的自由基R•,合成了C2或C4位取代的吡啶（图1b）；（3）吡啶盐与氧气（O₂）作用生成吡啶酮（图1c）。但吡啶盐与O₂之间的氧化环加成反应还未见报道。

图1 吡啶盐的典型反应 

最近，潘英明教授团队利用N-吡啶盐的亲核性，结合可见光和空气中的O₂，设计出如下的反应路径（图2）：N-苄基吡啶盐1先与O₂进行环加成，得到1,2-二氧乙烷B，随后开环形成二甲醛H，最后进一步缩合得到3-吡咯甲醛产物2。 

图2 最初的设计

根据上述的研究背景和设计，作者考察了催化剂、碱的种类、光源和溶剂对反应的影响，确定以绿光为光源，RhB为催化剂，碱为NaOH，乙腈和1，4-二氧六环的混合溶剂（v/v 4:1）为最佳反应条件（图3）。

(a) Reaction conditions:1-benzylpyridinium bromide 1b (0.20 mmol), NaOH (3.0 equiv), catalyst (5.0 mol%), LED strip as light source (see SI for additional details), ambient temperature, 10 h, under air atmosphere. (b) Isolated yield.

图3 反应条件优化 

在最优反应条件下，作者探索了缩环反应的底物适用范围（图4）。该反应体系适用于很多官能团，如各种含供、吸电子基团的苄基，烷基取代基，萘和杂环。其他的吡啶卤化盐（X = Cl、I）也能进行缩环反应。但在C2或C3位上有氯、乙酰或甲氧基的吡啶盐底物以及2,6-二甲基吡啶盐均不适用于该反应体系。值得注意的是，N-吡啶盐底物（R² = H）的反应活性普遍偏低，这归因于4-酰基吡啶的产生。然而，当R¹采用烷基取代基或具有较大空间位阻的芳基基团时，可有效抑制该物质生成，并成功地获得单一的吡咯产物。

a) Reaction conditions: 1 (0.20 mmol), NaOH (3.0 equiv), RhB (5.0 mol%), green LED strip(15 W), CH₃CN/dioxane (4:1 v/v, 2 mL), ambient temperature, underair atmosphere. (b) Isolated yield.

图4 吡啶盐缩环反应的底物拓展 

对于4-酰基吡啶产物，作者筛选出了最佳反应条件：蓝光照射条件下，以CoTMPP为催化剂，NaOH为碱，CH₃CN/DCE（1:1 V/V）为混合溶剂，得到收率为60%的重排产物3a。随后，他们进一步研究了远程C (sp³)-H重排反应的广谱性。如图5所示，苄基上各种不同位置取代基都能很好地适用于该反应，萘和噻吩的吡啶盐也可成功地应用于该重排反应。但是，副产物吡啶的产生导致吡啶盐缩环和重排反应的产率普遍不高。 

(a) Reaction conditions: 1 (0.20 mmol), NaOH (3.0 equiv), PC2 (5.0 mol%), blue LED strip (15 W), CH₃CN/DCE (1:1, 2mL), ambient temperature, and under air atmosphere. (b) Isolated yield.

图5 O₂和可见光介导的重排/氧化的底物范围 

在最优反应条件下加入自由基抑制剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO），产率大幅度下降，说明该转化可能经历了自由基过程（图6a，6b）。他们用光敏剂玫瑰红（Rose Bengal）代替RhB后，反应明显被抑制，单线态氧（¹O₂）参与反应的历程基本被排除（图6c）。¹⁸O同位素标记实验结果得知，产物的氧元素来源于空气中的氧气（图6d，6e）。 

图6 控制实验

结合以上的实验事实和密度泛函理论计算（DFT），作者提出了可能的反应机理（图7）。2-苯基吡啶盐1b与激发态的RhB*进行单电子转移（SET）还原成自由基A后，与氧气发生偶联成为烷基过氧自由基B，该物种发生烯烃分子内进攻形成1,2-二氧乙烷自由基C。PCET过程发生在自由基C、RhB^•+和二氧六环之间，形成中间体D和二氧六环自由基E，E继续通过PCET转化为二氧六环阳离子F。同时，高价态的光催化剂RhB^+•被还原为基态的RhB，从而完成整个催化循环。最后，二氧乙烷中间体D在碱性条件下开环生成二醛中间体H后，继续进行羟醛缩合得到目标产物2a。通过DFT第一性原理计算从反应底物1b到中间体A的反应能垒仅为7.5 kcal•mol^-1，通过PCET途径，质子和电子可以同时发生转移，避免了分步途径中高能量中间体的形成，实现了反应热力学驱动力的最优化。

图7 吡啶盐缩环反应机理 

对于光氧化还原吡啶盐重排过程，作者选择CoTMPP为催化剂，并提出了其可能的反应机理。N-苄基吡啶盐1a被激发态Co (II)*还原成吡啶碎片I和苄基自由基II后，接着进行Ladenburg重排形成4-苄基吡啶III。在碱作用下，III的亚甲基失去一个氢原子得到阴离子IV，然后被高价态Co (III)通过SET过程氧化成4-苄基吡啶自由基V，Co (III)同时从高价态被还原到基态，由此完成了催化循环过程。最终V被空气中的氧气捕获形成过氧化物VI，并脱去一分子水得到重排产物3a。该过程是苄基自由基先发生原位迁移，随后被氧化。他们使用DFT计算研究了苄基自由基对吡啶的选择性取代，发现对位取代的反应能垒低于邻位，因此吡啶的对位取代更容易进行。 

图8 吡啶盐重排反应机理

该成果近期发表于Sci. China Chem.。博士生彭湘君为文章的第一作者，潘英明教授、唐海涛副教授、王恒山教授为通讯作者。详见：Xiang-Jun Peng, Hai-Ping He, Qian Liu, Kun She, Bao-Qi Zhang, Heng-Shan Wang, Hai-Tao Tang, Ying-Ming Pan. Photocatalyst-controlled and visible light-enabled selective oxidation of pyridinium salts. Sci. China Chem., 2021, 5: 753-760.

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