吡唑啉及其衍生物广泛存在于天然产物以及众多合成药中。吡唑啉结构由于五元杂环中的环内双键位置不同存在三种同分异构体（图1）。2-吡唑啉的热力学稳定性优于1-吡唑啉，因此1-吡唑啉很容易经过1,3-质子迁移重排生成Δ2-异构体。1965年以来，多个课题组报道可以通过热解或光解作用进行1-吡唑啉（也被称为环状偶氮烷）立体选择性脱氮生成环丙烷衍生物。
目前文献已经报道了多种合成吡唑啉的方法，典型的方法包括肼与双羰基化合物或α，β-不饱和羰基化合物的缩合反应（图1-i）；双氮合成子的环加成反应，如腈亚胺（图1-ii）或α-重氮化合物（图1-iii）通过[3+2]环加成反应；偶氮烯烃参与的[4+1]环加成反应（图1-iv）。
α-重氮酯作为一种亲核试剂，能够在手性Lewis酸催化剂的作用下与α, β-不饱和羰基化合物发生多种不对称反应，如环丙烷化反应、形式上的C-H插入反应或[3+2]环加成反应等（图2）。在α-重氮酸酯与α,β-不饱和羰基之间的不对称[3+2]环加成反应中，虽然1-吡唑啉衍生物是第一产物，但它随后会异构化为更稳定的2-吡唑啉异构体。
图2 α-重氮酸酯与α,β-不饱和羰基化合物之间的不对称反应
鉴于1-吡唑啉的生物学重要性及其特殊的反应性，四川大学冯小明院士课题组利用该课题组发展的特色手性双氮氧-钪配合物（冯催化剂）作为催化剂实现了环外烯酮和α-重氮酯的不对称催化[3+2]环加成反应合成手性螺环吡唑啉类衍生物。通过在1-吡唑啉的C3和C5位置构建两个手性季碳中心使其难以异构化，从而得到目标产物。在这样的研究背景和思路下，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：1.0当量环外烯酮，2.0当量α-苄基-α-重氮叔丁酯，10 mol% Sc(OTf)3-L-PePr2Ad(比例为1:1.05)催化剂，1.0 mL 1,2-二氯乙烷为溶剂，-10 °C条件下反应48小时，以86%收率，92% ee以及大于95:5 dr的结果得到目标产物（表1）。此外，在该条件下，作者以3%的收率，96% ee监测到环丙烷化产物以及以4%收率，60% ee C-H插入反应的产物。在最优反应条件下，他们首先对α-重氮酯底物的普适性进行考察（表2）。研究发现，该反应体系适用于各种含供、吸电子的α-取代苄基-α-重氮叔丁酯以及α-萘甲基-α-重氮叔丁酯。α-烷基-α-重氮叔丁酯在标准条件下也能以良好的结果得到手性螺环1-吡唑啉产物。
随后，他们以α-苄基-α-重氮叔丁酯为底物考察了环外烯酮类底物。如表3所示，取代4-色满酮、3,4-二氢萘酮、二氢苯并噻吩衍生的环外烯酮以及五元环2-亚甲基-2,3-二氢茚酮和5,5-二甲基-2-亚甲基环戊酮均能以良好至优异的结果转化为手性螺环1-吡唑啉产物。但在标准反应条件下，只能以低对映选择性分离得到七元环螺吡唑啉产物。
为了拓展反应的底物范围，作者也考察了重氮乙酸酯类底物。在上述标准反应条件下，以88%的收率得到[3+2]环加成反应后异构化为热力学更稳定的2-吡唑啉产物，但没有立体选择性控制。通过对反应条件的重新优化，当使用L3-PiPr2为配体，-30 °C条件下反应48小时，以92%收率，93% ee得到手性螺环2-吡唑啉产物。在此条件下，他们首先对重氮乙酸酯的普适性进行考察（表4）。一系列直链、支链、环状、苄基，取代芳基重氮乙酸酯在体系中都能得到很好的兼容。
随后，作者对合成2-吡唑啉产物的烯酮底物普适性进行了考察（表5）。对比合成1-吡唑啉，产物的收率均有所提高，取代基对反应的立体选择性控制有类似影响。
最后，为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以克级规模制备了手性螺环1-吡唑啉产物3b。另外，作者还将得到的化合物进行了一系列衍生化反应(如图3所示)，以展示该反应良好的应用价值。作者通过X射线单晶衍射、衍生物的二维谱图等手段确定了化合物的绝对构型。
该项成果近期在线发表于Science China Chemistry. 赵鹏博士为文章的第一作者，冯小明教授和刘小华教授为共同通讯作者。详细内容见：Peng Zhao, Zegong Li, Jun He, Xiaohua Liu, Xiaoming Feng. Asymmetric catalytic 1,3-dipolar cycloaddition of a-diazoesters for synthesis of 1-pyrazoline-based spirochromanones and beyond. Sci. China Chem., 2021, 64, https://doi.org/10.1007/s11426-021-1027-7
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