中山大学徐新芳教授课题组：金催化烯酮双官能团化反应和机理研究

烯酮作为一类多功能合成子，被广泛用于合成化学中。烯酮通常可作为2-C合成子与烯烃、亚胺或者羰基化合物进行[2+2]-环加成反应，构建相应的四元环状化合物。早期，Lectka教授报道了大量烯酮参与的不对称[2+2]-环加成反应。随后，烯酮中间体参与的各类[n+2]-环加成反应得到快速发展，用于合成结构多样的杂环化合物(图1a，path a)。近期，华中师范大学的肖文精教授课题组在这一领域实现了突破，他们利用光和金属共催化策略，发展了一系列烯酮中间体参与的环加成反应。

另一方面，不同类型的亲核试剂（Nu）对烯酮的加成反应是合成羧酸、酰胺和酮类化合物的有效方法(图 1a, path b)。在这些化学转化过程中，两性离子中间体I通过直接的质子化（或质子转移），得到烯酮单官能团化的产物。例如，张立明教授首次报道了炔烃作为卡宾前体的Wolff重排反应，一步得到结构多样的烯酮化合物，并且可以通过进一步与亲核试剂加成转化为相应的酸、酰胺、酯和联烯衍生物。但是通过亲电试剂（E）捕捉中间体I的反应很少有报道，包括对烯酮碳碳双键和碳氧双键的双官能团化转化（图1a，path c）。

徐新芳课题组一直致力于金属卡宾参与的炔烃多官能团化反应研究。近年来，该课题组通过重氮化合物-炔烃的催化环化，卡宾-炔烃复分解串联反应等策略，实现了炔烃的高效转化，为复杂结构的环状化合物，特别是杂多环化合物提供了绿色合成新方法。在此基础之上，考虑到α-羰基重氮化合物的Wolff重排反应是获取烯酮最为常规的方法。该课题组设想利用炔烃键联的重氮化合物在合适的催化条件下首先选择性化分解重氮基团，发生Wolff重排生成烯酮，再通过分子间的亲核加成和分子内环化过程，从而实现烯酮的双官能团化（图1b）。此外，研究人员采用不同的亲核试剂，分别实现了“O”和“C”对炔烃的环化：当使用醇类化合物作为亲核试剂时，中间体II发生C-5-endo-dig关环，得到茚类产物；当使用吲哚或者吡咯作为亲核试剂时，中间体II更倾向于发生O-7-endo-dig环化，得到苯并噁庚英衍生物。

图1. 烯酮的转化反应 

在这样的研究背景和思路下，作者通过筛选确定了最佳的反应条件：以2.0 mol%的PPh₃AuCl 和2.0 mol%的AgOTf作为催化剂，10当量的甲醇为亲核试剂，1，2-二氯乙烷(DCE)作为溶剂，30 ^oC条件下反应4小时，以87%的分离收率得到目标产物2a（图2）。 

^aThe reaction was carried out on a 0.2 mmol scale: catalyst (2.0 mol%), 1a (72.8 mg, 0.2 mmol), and MeOH (32.0 mg, 10 equiv, 2.0 mmol) in DCE (2.0 mL) at 30 ^oC under argon atmosphere for 4 h. ^bIsolated yields. ^cThe reaction was conducted in the absence of MeOH, and no reaction occurred at 30 ^oC. The fused furan 3a was obtained in 71% yield when the reaction was conducted at 60 °C.

图2. 反应条件的筛选 

在最优反应条件下，他们优先考察了重氮底物的适用范围（图3）。研究发现，该反应体系适用于各种含供、吸电子基团的重氮底物，并且杂环和烷基取代的炔烃重氮化合物也可以顺利得到目标产物，但端基炔烃键联的重氮化合物只能生成亲核试剂直接加成的产物2m。

^aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), PPh₃AuCl (2.0mg, 2.0 mol%) and AgOTf (1.0 mg, 2.0 mol%), MeOH(32.0 mg, 10 equiv, 2.0 mmol) in DCE (2.0mL) at 30 °C under an argon atmosphere for 4 h. The yields are given in isolated yields. ^bThe results in parentheses are the reaction carried out on a 4.0 mmol scale in 6 h.

图3. 重氮底物的拓展 

随后，他们又考察了醇类亲核试剂的适用范围（图4）。该反应体系同样适用于各种烷基、烯丙基、高烯丙基以及炔丙基醇类化合物，其中苯基炔丙醇参与反应时，可生成目标产物4i和未成环的产物4i’两种化合物。与此同时，常见的天然手性醇化合物也可以顺利与重氮化合物反应，得到相应的目标产物。

^aReaction conditions: 1a (72.8 mg, 0.2 mmol), PPh₃AuCl (2.0 mg, 2.0 mol%) and AgOTf (1.0 mg, 2.0 mol%), ROH (5.0 equiv) in DCE (2.0 mL) at 30 °C under an argon atmosphere for 4 h. The yields are given in isolated yields. ^bThe reaction was conducted at 50 °C for 4 h.

图4. 醇类亲核试剂底物的拓展 

进一步的，在上述最佳的反应条件下，作者选用了吲哚作为亲核试剂进行反应尝试。令人意外的是，反应没有生成设想的茚结构目标产物，而是以56%的产率得到了苯并噁庚英衍生物。进一步的优化确定了生成苯并噁庚英衍生物的最佳条件：以2.0 mol%的PPh₃AuNTf₂作为催化剂，2.0当量的吲哚化合物为亲核试剂，1,2-二氯乙烷（DCE）作为溶剂，30 ^oC条件下反应16小时，以83%的分离收率得到目标产物6a。在最优反应条件下，他们考察了重氮和吲哚底物的适用范围（图5）。研究发现，该反应体系适用于不同苯环上含供、吸电子基团的重氮底物，并且杂环和烷基取代的炔烃重氮化合物也可以顺利得到目标产物。各种取代、未保护以及甲基保护的吲哚化合物都可以很好地进行反应。

^aReaction conditions: 1 (0.2 mmol), 5 (0.4 mmol, 2.0 equiv), PPh₃AuNTf₂ (3.0 mg, 2.0 mol%) in DCE (2.0 mL) at 30 °C under an argon atmosphere for 16 h. The yields are given in isolated yields. ^bThe reaction was carried out in THF.

图5. 合成苯并噁庚英衍生物反应的底物拓展 

为了研究反应的机理，作者进行了一系列的控制反应和相关的理论计算研究。DFT（Density function theory) 计算很好的解释了醇类和吲哚类化合物参与反应导致反应途径不同的原因：醇类化合物参与反应时，更倾向于发生C-5-endo-dig环化，得到茚类衍生物（图6）；吲哚类化合物参与反应时，更倾向于发生O-7-endo-dig环化，得到苯并噁庚英衍生物（图7）。 

图6. 由烯醇中间体Int3-1c生成产物2p的反应势能面 

图7. 由烯醇中间体Int3-2c生成产物6u的反应势能面 

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry. 鲍明博士为文章的第一作者，徐新芳教授，雷金平副教授和胡文浩教授为共同通讯作者。详细内容见：Ming Bao, Jinzhou Chen, Chao Pei, Sujie Zhang, Jinping Lei, Wenhao Hu, Xinfang Xu. Gold-catalyzed ketene dual functionalization and mechanistic in-sights: divergent synthesis of indenes and benzo[d]oxepines. Sci. China Chem., 2021, doi:10.1007/s11426-020-9954-6.

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