常明欣课题组：铱催化的直接还原胺化制备N-烷基产物

直接还原胺化（DRA）是合成胺类化合物的最有效方法之一。近日，西北农林科技大学常明欣课题组报道了一种温和条件下利用铱和PPh₃以及类似配体催化的DRA反应。在优化的催化条件下醛酮与胺源（伯胺、仲胺或者铵盐）高效地还原偶联生成结构和功能多样的胺产物。该反应采用清洁的氢气作为还原剂，反应条件温和，催化剂用量低，且对含有不同官能团的底物耐受性表现优秀。十克级规模的产物制备也进一步证明了该方法在工业合成中的潜力和前景。

在反应条件的探索中，作者发现质子性溶剂，比如甲醇和三氟乙醇，对反应有较好的促进作用。在优化的催化条件下，多种醛酮与有机胺源和无机铵盐直接还原胺化生成相应的一级胺、二级胺或者三级胺产物（图1）。多聚甲醛可以与多种胺反应高效制备在生物上具有优异活性的N-甲基化产物，所用Ir-PPh₃催化剂低至0.003mol%。在对酮与伯胺、仲胺以及铵盐反应的研究中发现，空间位阻更大、富电子效应更加明显的BrettPhos和SPhos替代PPh₃后可以获得完美的反应产率；在无机铵盐作为胺源的反应中，可以通过添加Brønsted酸来抑制二级胺副产物的形成。该催化体系兼容多种官能团，还可以应用于氨基酸及其衍生物的N-烷基化反应。

图1. 底物拓展研究

为了进一步展示该催化体系的实际应用价值，作者利用该方法进行了小分子药物及其关键中间体的制备研究（图2）。在优化条件下，多种市售药物可以被高效、高产率制备。为了体现该方案的工业化生产潜力，作者进行了在低负载催化剂下（克级至十克规模）的反应研究，相应产物的产率均在90%以上。同时，作者还开展了手性底物立体构型的保持实验，发现在DRA反应过程中，被检测底物的手性构型没有发生明显变化。

图2. 在药物合成中的应用和手性保持实验

该催化方法展示了高度的灵活性。针对氮上有不同取代基的三级胺产物，有多达四种合成途径可供选择（图3），合成人员可以综合分析原料的来源和反应成本，采取最适宜的反应路径获得所需产物。

图3. 该催化体系的灵活性

最后，作者以苯甲醛和甲胺的DRA反应作为模型，对该反应的催化机制进行了理论研究（图4）。之前有文献报道，两个PPh₃配体处于金属铱的对位所对应的的催化络合物比其在邻位时更加稳定，但本研究的计算结论与之恰好相反，即两个PPh₃配体处于铱的邻位。该结果可能是由于两个PPh₃配体之间存在的π-π相互作用力所致。在“外球”加氢模式下，亚胺中间体促使H₂发生异裂，其质子化后与铱络合物形成紧密离子对。在加氢的关键步骤中，铱上的氯与亚胺上的质子之间存在的氢键作用力客观上稳定了过渡态OS-TS2，从而促进了反应的进行。此外，极性溶剂三氟乙醇也可以稳定反应过程中存在的离子中间体和过渡态。经过反应能量的对比计算，“内球”加氢模式下的活化能要远高于前者。

图4. 反应途径和机理探究

详见：Jing Wang, Wenji Wang, Xiongyu Yang, Jingwen Liu, Haizhou Huang, Mingxin Chang, Practical N-alkylation via homogeneous iridium-catalyzed direct reductive amination, SCIENCE CHINA Chemistry, 2023, 66, DOI: 10.1007/s11426-022-1494-7.

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