酰胺结构是有机化学中常见的官能团之一，在精细化工、农业化学和制药工业等相关的化合物中普遍存在。由于C–N键的共振稳定效应，酰胺羰基碳的亲电性较弱，使得酰胺结构相对稳定，其转化往往需要一些苛刻的条件。同时，酰胺是一类尚未被充分利用的含氮化合物，通过脱氧形成C–C键将其转化为合成上重要的胺是合成化学家长期的目标之一，也是一个挑战性的研究课题。近些年来，国内外多个课题组，包括黄培强教授、Dixon教授、Sato/Chida教授等采用三氟甲磺酸酐活化、过渡金属催化的选择性还原等策略实现了酰胺的活化和脱氧转化，在该领域做出了突出的贡献。无论是经典的酰胺经过多步反应实现脱氧官能团化，还是近些年发展的金属催化的一锅法的脱氧官能团化过程，酰胺的脱氧烷基化反应往往局限于使用极为活泼的格氏试剂或锂试剂，在产物胺的α位引入烷基，导致化学选择性差，反应条件严苛等。近年来，上海有机所王晓明研究员课题组通过双金属接力催化和多金属协同的单电子转移活化等方式发展了一些挑战性的酰胺脱氧官能团化反应(Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115497; Angew. Chem. Int.
Ed. 2021, 60, 26604; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17088等)。此外，他们融合金属铱催化酰胺选择性还原和光促进的有机小分子催化，发展了酰胺脱氧转化为β-取代胺的方法(Cell Rep. Phys. Sci. 2022, 10.1016/j.xcrp.2022.100955)。近日，该课题组报道了一种新颖的可见光促进下三级酰胺与烷基碘的脱氧烷基化策略，合成了一系列具有重要研究和实用价值的α-烷基取代的胺类化合物。烷基碘在反应体系中现场产生亲核性自由基，代替传统的烷基金属试剂捕获惰性酰胺还原后生成的亚胺正离子，从而在温和条件下，实现烷基碘作为烷基化试剂的酰胺脱氧官能团化反应。首先，作者进行了条件优化，确立了最佳条件。该反应使用[IrCl(CO)(PPh3)2（Vaska络合物，1.0 mol%）与(Me2SiH)2O（TMDS，2.0 equiv）还原酰胺，烷基碘在三(三甲硅基)硅烷（TTMSS, 2.0 equiv）存在下、蓝光（425 nm）的照射下生成自由基，并添加Lewis酸叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯（TBSOTf, 1.0 equiv）促进反应的进行，最终以82%的收率得到脱氧烷基化产物3aa。接下来在最佳条件下，作者对酰胺底物的普适性进行了考察。如图2所示，该方法表现出很好的官能团耐受性，如氰基、甲氧基、卤素、三氟甲基、硅基、杂环等均可以兼容。产物结构(3ca)经X-射线单晶衍射确定。同时，作者也对烷基碘底物的普适性进行了考察（图3），环状和开链的二级烷基碘的效果较好，同时一级和三级烷基碘也能给出相应的产物。作者还将该方法应用于一些药物分子的修饰中。如二级胺Maprotiline、羧酸Chlorambucil、Elcosapentaenoic acid衍生的酰胺、Cholesterol衍生的碘代物等都可以应用于该反应，以中等到良好的产率得到相应的产物。众所周知，α-烷基取代胺是一类在小分子药物中普遍存在的结构单元，因此这些衍生于天然产物或药物的复杂分子底物的脱氧烷基化实例，展现了该烷基化策略的潜在实用性和应用前景。
图3 烷基碘范围与衍生于天然产物或药物的底物的反应最后，作者对机理进行了初步研究和探讨（图4）。酰胺在金属铱催化硅氢化的条件下，生成烯胺中间体，在Lewis酸存在下，可异构化成亚胺正离子。烷基碘在三(三甲硅基)硅烷存在下，光的条件下，生成亲核性的烷基自由基。烷基自由基对亚胺正离子加成，再经氢转移后形成胺基阳离子，最后在碱作用下形成α-取代胺。该反应在光促进下生成亲核性的烷基自由基，与酰胺硅氢化生成的亚胺正离子结合构建新的化学键，避免使用活泼的烷基金属试剂，反应条件温和，官能团兼容性好，为酰胺的脱氧官能团化反应提供了新的思路和策略。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry，将收录于2022 Emerging Investigator Issue。详细内容见：Feng Zhao#, Feng
Jiang#, Xiaoming Wang*. Deoxygenative alkylation of tertiary amides
using alkyl iodides under visible light. Sci. China
Chem., 2022, 10.1007/s11426-022-1331-y (#共同一作) 。
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通讯作者简介王晓明 2009年于浙江大学获得理学学士学位，2014年于中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，师从丁奎岭院士。2014-2018年在德国明斯特大学Frank Glorius教授课题组从事博士后研究。2018-2019年于日本东京大学工学院在Kyoko Nozaki教授指导下从事博士后研究。2019年3月至今为中科院上海有机所金属有机化学国家重点实验室研究员，博士生导师。曾获得中国科学院院长特别奖、中国科学院优秀博士学位论文、德国洪堡博士后奖学金和“Thieme Chemistry Journals Award”国际学术奖等。课题组针对均相和非均相金属催化中的重要科学问题，如金属间基团转移、电子传递的调控和规律、金属间的协同效应、金属的簇集和催化等，融合物理有机化学、金属有机化学和无机配位化学等领域的研究成果和手段，致力于研究多金属物种参与的反应体系，包括通过多金属协同催化实现挑战性的转化过程和探究内在规律、仿酶的双多核金属催化剂的开发和金属团簇催化等。目前课题组通过双金属接力催化和多金属协同的单电子转移活化等方式实现了挑战性的酰胺脱氧官能团化(Sci. China Chem., 2022, DOI:10.1007/s11426-022-1331-y; Angew.
Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115497; Cell Rep. Phys. Sci. 2022, DOI:10.1016/j.xcrp.2022.100955; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60,
26604; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 17088)；通过配体修饰双核铑络合物和大环配体配位双核钴的方式发展了双核金属催化(ACS Cent. Sci. 2022, 8, 581; J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11799; ACS Catal. 2021, 11, 13696)；以及从简单丰产金属盐出发现场生成亚稳态的金属纳米团簇，实现高效的丰产金属催化转化(Chin. J. Chem. 2022, 40, 2203; Nat. Commun. 2021,12, 3813; Org. Lett. 2021, 23, 6925)。