广州医科大学阮志雄教授课题组：电化学氧化实现后期苄位C–H唑胺化

氮唑类化合物是一类具有重要生物活性的结构单元，广泛存在于阿司咪唑、来曲唑、克霉唑、沙坦及曲普坦类似物等天然产物和药物分子中。开发合成氮唑骨架的简易策略是有机合成界的重要目标之一。

在这种背景下，通过苄基胺化生成C–N键的策略吸引了科研工作者的关注，相关的苄基唑胺化反应方法从而得到了快速的发展。例如，光介导的过渡金属催化的苄位唑胺化反应（这类反应通常需要借助离去基团）；金属或碱催化的N–H插入；金属催化剂和光催化剂双重催化下的氢原子转移(图1a和1b)。虽然通过苄基C(sp³)–H与N–PG (PG = 保护基团)进行交叉偶联反应构筑C–N键取得了一系列进展，但这些策略很少涉及到唑类化合物，特别是四唑类化合物。另外，传统苄基胺化方法通常有位置选择性差、需要使用金属催化剂或过量的外加氧化剂等缺点。因此，开发一种更加绿色经济、无催化剂及无外加氧化剂的高选择性直接苄位C(sp³)–H的唑胺化方法是非常迫切且具有挑战性的。

有机电合成利用电子作为氧化还原试剂，已经作为一种强有力的工具应用于脱氢偶联反应上。目前，电化学C(sp²)–H胺化反应已取得重要研究进展，但是对于C(sp³)–H胺化的研究却鲜有报道。究其原因如下：（1）电化学氧化的苄位官能化对溶剂的选取比较苛刻，如果含有质子性溶剂，苄位容易氧化成相应的酮或醛；（2）由于胺化产物的电势往往与原料相近，产物容易发生过氧化，对电势控制要求较严格。基于以上原因，Yoshida教授团队开发了一种通过生成阳离子初始产物的电化学氧化唑胺化的方法来防止产物发生过氧化（图1c）。近期，李金恒教授团队通过利用杂蒽类化合物上的电子稳定效应，实现电化学条件下甲磺酸催化的杂蒽类化合物的二级苄位唑胺化反应，反应的底物类型相对单一（图1d）。另外，相比于类似的光氧化脱氢苄基烷氧基化反应，苄基胺化反应被证明是相对难以实现；同时，基于单电子转移的苄位官能化多集中于二级苄位，由于碳正离子稳定性或立体电子效应的原因，对于一级和三级苄位的转化相对较少。

在本工作中，阮志雄教授等开发了后期苄位C(sp³)–H键电化学氧化唑胺化反应。该反应策略条件温和、绿色环保、底物适用范围广，兼容各种官能团，同时可以应用于生物活性分子或者药物分子的直接官能化修饰与改造。

图1 传统和电化学苄基C–H键的唑胺化反应

作者首先通过筛选确定了最优的反应条件：1a (1.5 mmol), 2a(0.5 mmol), n-Bu₄NHSO₄ (0.5 mmol), MeCN (5.0 mL)在80℃的非分隔池中，8 mA恒电流电解12小时，以83%的收率得到目标产物3aa (表1)。

表 1 反应条件的筛选

      在确定了最佳的反应条件后，作者重点对底物的适用性进行了考察。如表2所示，作者首先考察了苄基底物对反应的影响。苄位为一级、二级或三级碳氢键均可以很好地得到目标产物 (3-5)，克服了光催化系统中竞争性过氧化的问题，有利于该反应应用于后期的官能化反应。含有长链烷基的烷基苯也适用于该反应体系，并以中等的收率得到目标产物 (6-8)，值得注意的是，二苯基甲烷底物也可得到相应的唑胺化产物，并具有相当高的收率 (9-11)。作者通过X射线单晶衍射技术对化合物9的结构进行了确证和分析，发现在四氮唑的N2位上发生了苄基化反应。各种官能团也适用于该反应，包括活泼的醇 (15)、酯 (12-14)、腈基 (16)、酮 (17)以及酰胺 (19, 20)和缩醛 (24)。这为后期官能化修饰奠定了基础。此外，该电氧化策略还具有较高的位点选择性 (21-30)。

表 2 苄基底物的普适性考察

Reaction conditions: undivided cell, graphite anode, Pt cathode, 1 (1.5 mmol), 2a (0.5 mmol), nBu₄NHSO₄ (0.5mmol), MeCN (5.0 mL), constant current = 8 mA, 12 h, 80 °C. Isolated yields were given. a) 1 (2.0 mmol), 13 h. b) 1 (2.0 mmol), 15 h. c) 1(2.0 mmol), 17 h. d) 1 (2.0 mmol), 19 h.

随后，作者对不同的唑胺类亲核试剂也进行了考察（如表3）。在最优的电解条件下，5-苯基四氮唑底物的苯环上取代基为富电子基团、缺电子基团或是活泼的羧基时，均适用于该策略 (32-36)。此外，杂环取代的四氮唑也可以进行转化，获得预期产物 (37-39)。值得注意的是，联苯取代的四氮唑底物在N2和N4位生成了苄基化的混合产物，可能是由于空间位阻或电子性质所致 (40)。其他含二氮或三氮的唑胺类底物 (41-51)，如咪唑，吲唑和苯并三氮唑等，均适用于该电氧化策略。

表3 唑胺类底物的普适性考察

Reaction conditions: undivided cell, graphite anode, Pt cathode, 1 (1.5 mmol), 2(0.5 mmol), nBu₄NHSO₄ (0.5 mmol), MeCN (5.0 mL), constant current =8 mA, 12 h, 80 °C. Isolated yields were given. a) DCE (4 mL), HFIP (2 mL), 50°C.

在机理实验中，1a与BHT的分子间竞争实验以44%的产率得到BHT的唑胺化产物 (图2a)，这与循环伏安法分析 (图2d)中的观察结果一致。重排实验的结果也表明该反应可能涉及自由基或碳正离子过程。此外，作者还对该反应进行了初步的动力学研究，如图2c所示。该反应与苄基底物1a呈零级依赖关系，这表明反应速率受到电极表面和质子传递的限制。同时，确定了反应与唑胺类底物2a呈一级依赖关系，表明唑类底物的浓度对此电化学转化至关重要。如循环伏安图显示 (图 2d)，苄基底物1a的阳极氧化电位约为1.98 V (vs. Ag/AgCl)，远低于2a (>2.00 V vs. Ag/AgCl)和3 (2.14 V vs. Ag/AgCl)的氧化电位，这表明1a比2a和3更容易在阳极上氧化。

图2 相关机理研究 

基于前期的机理实验结果，作者提出了该反应可能经历的反应历程，如图3所示。以1a为模型底物，首先，1a在阳极氧化生成自由基阳离子中间体A，其失去一个质子生成碳自由基中间体B。随后，中间体B进一步在阳极经过单电子氧化生成碳正离子中间体C，然后被唑胺类底物2a亲核进攻，得到最终的唑胺化产物3。同时，质子在阴极还原生成氢气。

图3 可能的反应机理

最后，作者还尝试将该电化学唑胺化策略应用于一些复杂分子的后期高效官能化修饰上。如图4所示，在脱氧山莨菪素 (55)、氨基酸 (56)、表雄酮 (57, 58)等生物活性衍生物上，该电化学氧化胺化反应也能顺利进行，收率中等至良好。值得注意的是，一系列带有四唑环的药物及其衍生物，均可直接适用于该反应策略，得到一系列新颖的烷基化衍生物 (59-62)。此外，当以普罗雌烯作为苄基底物进行该唑胺化反应时，通过氢消除可以得到了单一的远程唑胺化产物 (64)。

图4 复杂药物分子衍生物的后期修饰 

该项工作第一完成单位为广州医科大学药学院。广州医科大学阮志雄教授、暨南大学冯鹏举副教授和孙平华教授为共同通讯作者。详见：Ruan Z, Huang Z, Xu Z, Zeng S, Feng P, Sun PH. Late-stage azolation of benzylic C‒H bonds enabled by electrooxidation. Sci China Chem, 2021, 64, 800–807。

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通讯作者简介

阮志雄 广州医科大学药学院教授、博士生导师，课题组长。2017年毕业于德国哥廷根大学，获博士学位，师从Lutz Ackermann教授。之后获广州医科大学南山学者骨干人才计划支持，加入药学院；2019年入选广东省青年珠江学者。主要研究方向为生物活性分子导向的有机电合成研究与药物绿色高效合成。

冯鹏举 暨南大学化学与材料学院副教授，课题组长，硕士生导师。2008年本科毕业于南开大学，2013年7月于中科院化学研究所获得博士学位，2013.10-2016.3于美国纽约州立大学石溪分校做博士后，2016年由暨南大学高层次人才计划引进入校。获得暨南双百英才、广东省珠江人才计划青年拔尖人才项目等支持，主要研究方向为有机光电化学合成方法学、含氟功能分子的合成、生物质资源功能化。  

孙平华 暨南大学药学院教授、博士生导师。广东省高等学校教学名师和广东特支计划教学名师。获得国家教学成果二等奖（第一完成人）、中国产学研合作创新与促进奖和广东省科技进步奖二等奖（第一完成人）等。主要研究抗感染药物的设计与合成、天然活性产物的全合成及结构修饰、计算机辅助药物设计与虚拟筛选。

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