厦门大学叶龙武课题组：基于醛基炔酰胺的催化串联水解环化反应合成中环内酰胺
中环内酰胺结构是众多生物活性分子和天然产物的核心骨架（图1）。然而由于熵效应及跨环相互作用的影响，中环内酰胺的构建仍然充满挑战。迄今为止，此类氮杂环化合物的构建主要依靠贵金属催化。因此，发展一类中环内酰胺高效组装的新合成方法，特别是非贵金属催化的合成方法，是非常必要的。
图1. 含中环内酰胺的生物活性分子和天然产物
炔酰胺作为一类多功能合成子，被广泛应用于有机合成当中。近年来，叶龙武教授团队围绕该合成子发展了许多串联反应，构建了一系列具有更高价值的含氮杂环化合物。其中，还实现了更具挑战性的中型氮杂环化合物的合成。最近，过渡金属催化的炔酰胺与水的水解环化反应取得了很大进展，成功构建了六元内酰胺化合物（图2a）。然而，此方法能否应用于更具吸引力的中环内酰胺化合物的合成，叶龙武教授团队做了更进一步地探索（图2b），他们利用非贵金属锌或者钇催化，来实现此类中环内酰胺的高效合成。
图2. 非贵金属催化的羰基炔酰胺水解环化反应
在中环内酰胺目标导向策略的引导下，作者合成了苯乙醛衍生的炔酰胺1a作为模型底物，并通过筛选确定了最佳的反应条件：以20 mol %的Zn(OTf)2 作为催化剂，20当量的水为亲核试剂，甲苯与乙腈混合（3/1）作为溶剂，80 °C 条件下反应12小时，以74%的分离收率及7/1的非对映选择性得到目标产物2a（图3）。 令作者意外的是，该反应表现出与以往不同的立体选择性，得到的产物以反式构型为主。
图3. 反应条件的优化
在最优反应条件下，他们考察了构建7元内酰胺体系的底物适用范围（图4）。研究发现，该反应体系适用于各种含吸、供电子基团的醛基炔酰胺底物，大多数以优秀的收率及非对映选择性得到目标化合物。同样，对于苯甲醛衍生的炔酰胺底物也可以顺利得到目标产物。此外，该方法也能用于构建吲哚并7元内酰胺化合物。并且，除了芳环连接的醛基炔酰胺底物外，碳链连接的炔酰胺底物1n也适用于该反应体系。
图4. 构建7元内酰胺2的底物扩展
随后，他们又考察了构建8元内酰胺体系的底物适用范围（图5）。与前述不同的是，该反应以Y(OTf)3为催化剂，2当量水为亲核试剂，甲苯与四氢呋喃混合（3/1）作为溶剂进行反应。该反应体系同样适用于含吸、供电子基团的苯丙醛衍生的炔酰胺底物，收率良好到优秀，非对映选择性在6/1以上。此外，甲基取代的炔酰胺底物也能顺利的进行该水解串联环化反应，非对映选择性有所下降，为3/1。而且，碳链连接的炔酰胺底物3j也适用于该反应体系，得到相应的目标产物。值得注意的是，该串联反应也能拓展至9元内酰胺的构建，以中等的收率及优秀的dr值得到目标产物4k。
图5. 构建8元内酰胺4的底物扩展
最后，为了验证该方法的实用性，作者进行了放大实验，以克级规模制备了7元内酰胺2a。另外，作者还将得到的产物2a和2d进行了一系列衍生化反应（如图6所示），展示了该反应良好的应用价值。
图6. 克级规模制备及衍生物合成
结合以往的研究和理论计算，作者提出了该反应可能的机理，很好的解释了该反应截然不同的立体选择性。DFT (Density function theory) 计算表明生成反式产物时，其过渡态的能垒相对较低，有利于反应往该途径发展。并且所得到的反式构型产物能量也相对较低，从热力学的角度上看也是优先生成的。故该反应主要生成的产物是反式构型的中环内酰胺化合物。
图7. 机理推测及理论计算研究
其中作者通过X射线单晶衍射手段确定了得到的化合物的相对立体构型（图8）。
图8. 产物2i和4a的单晶结构
朱伯汉博士和硕士研究生郑颜欣为文章的共同第一作者，邓超副教授和叶龙武教授为通讯作者。详见：Bo-Han Zhu, Yan-Xin Zheng, Wei Kang, Chao Deng, Jin-Mei Zhou, Long-Wu Ye. Catalytic hydrative cyclization of aldehyde-ynamides with water for synthesis of medium-sized lactams. Sci. China. Chem., 2021, doi: org/10.1007/s11426-021-1069-7.
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