新加坡国立大学卢一新教授团队：光诱导的膦催化不对称苄位碳氢官能化

苄位的不对称碳氢官能团化一直是膦催化领域中极具挑战性的难题。新加坡国立大学卢一新课题组一直致力于新型不对称膦催化体系的开发。近日，该团队在膦催化的苄位不对称碳氢官能团化领域取得了新的进展，通过光诱导与膦催化协同作用实现了对弱酸性苄位的不对称碳氢官能团化。

自20世纪90年代中期陆熙炎先生开发膦催化[3+2]环化反应以来，膦催化在有机合成领域取得了卓越的进展。近年来，随着新型手性膦催化剂的开发和新反应模式的建立，膦催化的不对称有机合成取得了长足的进展。此前所报道的膦催化反应中所用的亲核试剂，无论是酸性较强的硫醇（pKa 9.69），还是酸性相对较弱的硝基甲烷（pKa 17.13），其在本质上均具有较强的酸性质子（见图1）。因此，在膦催化的不对称反应中使用含有弱酸性质子的底物（pKa＞25）作为亲核试剂是一个具有挑战性和广阔前景的研究课题。

图1. 膦催化反应中亲核试剂的pKa值

苄基氢普遍存在于有机化合物中，因此对苄位碳氢键进行活化和官能团化具有很高的合成价值和应用意义。同时，光催化反应，尤其是利用光催化和金属或有机催化进行的协同催化策略近年来极大地扩展和丰富了有机合成的方法途径。在设计膦催化苄位碳氢键不对称官能团化的策略时，作者将重点放在了邻位有羰基取代的苄类化合物上（pKa 27），并设想通过光照对其进行活化。作者认为光诱导的烯醇化过程可以活化苄位的碳氢键，而在过去的研究中已充分证实了邻烷基二芳基酮可以在光激发下生成高活性的hydroxy-ortho-quinodimethanes反应中间体。在作者设计的光/膦协同催化循环中，邻位有羰基取代的苄类底物经由光引发的烯醇化形成活性中间体。同时，在膦催化循环中，膦催化剂与MBH酯形成了叶立德中间体。最后，在hydroxy-ortho-quinodimethanes中间体去质子化后，生成的烯醇与亲电磷叶立德结合，实现苄位C-H键官能团化（图2）。

图2. 光/膦协同催化的苄位碳氢键官能团化

本文中，作者选择MBH酯1a和2-甲基苯甲酮2a作为模板反应底物探索最佳反应条件。在对比商业可得的膦催化剂和该课题组前期研发的氨基酸衍生的双功能化膦催化剂后，确定了氨基酸衍生的膦催化剂P11具有较好的催化效率和对映选择性。最终在室温和370 nm光照下甲苯中反应12小时，以76%的分离收率和98的ee值下得到目标产物3a（表1）。

[a] Reaction conditions: 1a (0.1 mmol), 2a (0.3 mmol), catalyst (20 mol%), solvent (1 mL) under Ar. [b] Isolated yields. [c] ee values based on high-performance liquid chromatography (HPLC) analysis.

表1. 反应条件优化

在最优反应条件下，作者考察了不同MBH酯1与邻烷基二芳基酮2的适用范围。总体来说，反应具有优良的底物适应性。研究发现，不同取代以及不同电性的MBH酯均能很好地适应该反应体系。同时，该催化体系可以适用于含有苄位碳氢键的不同苯丙酮衍生物并产生得到具有优良收率与对映选择性的对应产物。

图3. 底物范围

此外，该反应可以在放大反应量级的同时，很好的保持较高的产物收率以及良好的对映选择性。值得一提的是，通过该方法得到的产物3a，可以进一步合成农业和园艺杀菌剂活性成分的七元氮杂环衍生物5a（图4）。

图4. 反应应用

控制实验证明，光和膦催化剂的协同作用是该反应顺利进行的基础。基于一系列的机理研究，作者提出了可能的反应机理（图5）。

图5. 机理实验与可能的机理

综上所述，本文首次报道了光活化与膦催化协同作用的苄位的不对称碳氢官能团化，高对映选择性的合成了一系列的苄位的烯丙基化产物。相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士生郭嘉密为文章第一作者，代磊博士和卢一新教授为共同通讯作者。详见：Jiami Guo, Zi-An Shen, Xueting Zhou, Lei Dai* and Yixin Lu*. Light-induced phosphine-catalyzed asymmetric functionalization of benzylic C-H bonds. Sci. China Chem., 2023, 66, doi: 10.1007/s11426-022-1406-y.

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