模仿天然酶的“笼限域催化”：开孔笼营造内外酸碱不同的溶液体系，实现非常规催化转化 | NSR

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中山大学苏成勇教授团队及合作者在《国家科学评论》(National Science Review, NSR)发表论文，提出了一种以开孔笼溶液为介质的酸碱两性催化体系，体系中开孔笼内外酸碱性不同，构造出底物和产物可选择性进出的笼限域催化空间，可以实现从一元到三元反应的非常规笼限域催化。

酶是一类特殊的天然催化剂，高效、专一、反应条件温和。其蛋白质三维骨架构为化学反应构造出适宜的限域微环境，允许反应底物和产物选择性地吸附和进出，同时提供活化、加速、协同等酶效应。

近年来，有研究者报道了多孔液体、多孔液态金属-有机框架、多孔离子液体等新物态，尝试将多孔材料形成的限域空间与液体的流动性相结合，从而为模拟酶活性中心的微环境提供了新的思路。 

如能将单独的限域空间与液体的流动性相结合，实现选择性分子传输，理论上可以最大化利用限域空间及其仿酶效应。因此，开孔笼溶液提供了一种理想的模型（见下图b）。开孔笼拥有稳固的外形和内部空腔，并同时具备选择性交换分子的窗口，还可以通过结构设计，引入仿酶超分子笼效应，在溶液中产生异相性，进而为反常规催化行为提供可能。

溶剂分子大小限制的多孔液体（a）与可选择性传输分子的开孔笼溶液模型（b）的对比。图b中溶质分子（红色小球）周围的溶剂分子形成瞬态溶剂笼。

该研究团队基于前期工作，发现水溶性Ru(II)—Pd(II)双金属八面体超分子笼表面分布的极高正电荷(+28价)可以诱导笼壁骨架上的24个咪唑基团发生质子电离，驱动电离平衡和pK_a移动，进而在水溶液中创造大量的正电性笼限域纳米空间，形成内碱外酸的两性局域溶液环境。这一现象类似于酶催化过程中氨基酸残基受静电作用所发生的显著pK_a位移。

正电荷诱导的咪唑基团质子电离与pK_a位移，创造出内碱外酸的局域溶液环境。

与此同时，笼限域空间具有疏水效应和识别效应，因而可以通过笼壁界面的窗口，在均相溶液中实现选择性分子交换（底物识别与产物释放），甚至可以实现难溶性底物和产物的相转移。

研究者通过实验和理论计算，解释了酸碱两性笼限域空间的形成机理，并将该开孔笼溶液体系应用于多种催化反应，发现了一系列与自由溶液体系完全不同的笼限域催化现象：

• 炔烃的氘代反应通常需要外加强碱催化，而利用该催化体系，在酸性溶液（pH = 2.5）中即可实现温和条件的快速H/D交换，这表明碱性、正电性笼限域溶液空间在吸附底物后产生Csp-H活化，并稳定了脱氢后的阴离子中间体。

• 碱催化Knoevenagel缩合反应也可以在酸性笼溶液中顺利进行，进一步证明超分子笼效应可以实现C-H活化并稳定负电中间体。

• 该酸碱两性催化体系为解决自相矛盾的酸碱串联反应提供了理想的对立统一化解决方案，使得相反条件下的缩醛衍生物的酸催化水解和碱催化的Knoevenagel缩合可以一锅反应高效进行，同样可以与Henry反应进行非常规串联。

• 应用于更复杂的三元A3-偶合反应，研究者发现可以很容易地通过咪唑N配位将水难溶和不稳定的CuOTf助催化剂负载，并富集于分子笼窗口，无需外加碱催化剂，即可在酸性溶液中实现绿色高效的A3-偶联反应，并通过底物和产物相转移，实现自动催化循环和反应加速（70倍加速，TON > 700）。研究者还制备了动力学惰性更强的Ru(II)—Pt(II)超分子笼，发现可以在更苛刻的酸性条件下进行上述反应。

通过酸性笼溶液中的碱性笼限域纳米空间，可以进行各种笼限域催化反应，涉及难溶性底物、产物、助催化剂的相转移。

该开孔笼溶液催化体系既继承了酶催化的特征，又融合了均相、多相、相转移催化的特点，适用于从单元到三元的不同反应。从溶液异相性角度审视多孔性与流动性的结合，也将为空间限域催化的广泛应用，以及多功能、非常规的分子转化、传输提供多元化平台。

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