一篇文章，竟使5亿美元一夜蒸发？！| 美柏一席谈

CRISPR-Cas9是一种高效简单的基因编辑技术，被誉为近五年最具突破性的生物技术。2018年本该是CRISPR的大年：各项CRISPR应用的临床试验都将于今年启动。

然而，年初的一篇文章却掀起千层浪。文章发表之后，3家CRISPR技术的领头羊公司，股价大跌，仅1月8日当天，蒸发市值高达5亿美元 ！

为何CRISPR-Cas9技术可以引起轩然大波？新技术与资本碰撞出哪些火花？本文带你了解开年CRISPR-Cas9风波始末。

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首先，让我们先来了解一下本次事件的主角： CRISPR-Cas9。

CRISPR-Cas系统，是人类发现的一种存在于细菌中的后天免疫系统。细菌用独特的方式消灭外来的“入侵者” ，并在自身基因组中留下“入侵者” 的基因信息，供下次识别和反击时使用。

近年来，科学家一直在积极探索人体使用这种基因编辑技术的可能，因为一旦探索成功，就意味着人类拥有了改编“遗传密码”的能力！

2008年，CRISPR机制由美国西北大学科学家Erik Sontheimer和Luciano Marrafinni首次确定为“通用基因编辑工具”。

5年后，麻省理工学院（MIT）Broad研究所和哈佛大学张锋研究团队发表声明，证明他们找到了使用CRISPR-Cas9编辑哺乳动物细胞的方法，这进一步激发了人们对基因编辑的热情。

▲CRISPR-Cas9 工作原理：

在gRNA的引导下，Cas9识别并切断靶序列；DNA的切割后，可通过非同源末端连接或者同源性定向修复，后者使精确的基因编辑成为可能。

（图片来源：Wang Y et al. ACS synthetic biology, 2016）

CRISPR-Cas9引发的专利之战也随之愈演愈烈，因为这不单单是科学团队之间的学术竞争，背后还关系着依靠CRISPR-Cas9 技术吸引到大量融资的初创公司，包括Intellia Therapeutics（UC Berkeley），Caribou Sciences（J.Doudna），CRISPR Therapeutics，ERS Genomics（E. Charpentier），Editas Medicine（Broad Institute）等。

▲张锋教授因其CRISPR基因编辑研究，登上《时代周刊》封面，并被评选为2016年度人物

各大公司积极探索CRISPR-Cas9基因编辑技术在临床上的潜在应用。

如Decibel和Editas Medicine，去年12月发表论文，证明CRISPR-Cas9基因编辑系统可以在小鼠模型中治疗听力损失；Intellia Therapeutics正在与Regeneron制药公司合作，研发CRISPR-Cas9 在罕见的基因疾病中的作用；CRISPR Therapeutics则预计在今年或明年开始CRISPR-Cas9的人体实验。

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再让我们回到最近3家CRISPR基因编辑公司股价一夜暴跌，究竟是怎么回事呢？

事件导火索来自斯坦福大学的一项研究成果。本月5日，斯坦福大学研究团队在biorXiv网站上发布了一篇CRISPR-Cas9 研究成果的预印本，质疑了CRISPR-Cas9 的作用，强调了人体使用CRISPR的潜在障碍：CRISPR实际上来自于经常感染人体的细菌，所以部分患者可能已经建立了对这些细菌的免疫作用，这会导致CRISPR-Cas9的治疗效果大打折扣。

研究人员从22名新生儿和12名成年人的血液样本中，检测两种最常见类型的Cas9蛋白质，即来自细菌金黄色葡萄球菌（SaCas9）和酿脓链球菌（SpCas9）的免疫信号。

结果发现，79％的捐献者拥有针对SaCas9的免疫蛋白（即抗体），65％的捐献者拥有针对SpCas9的抗体。

研究人员随后还发现，大约一半的捐献者体内有特异性靶向SaCas9的T细胞(一种免疫细胞)，因此，如果免疫细胞在细胞表面检测到蛋白质，就会聚集并试图破坏该细胞。这表示，不仅CRISPR-Cas9 的治疗效果难以保障，甚至还有可能引发严重的免疫反应。

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这并不是第一次关于CRISPR效果的争论。2017年5月一篇发表在《自然医学》的文章，也指出CRISPR 在小鼠中会引发意想不到的突变，在当时也引发了研究者和基因编辑公司的诸多讨论。

可这次有什么不同呢？

关键在于，今年是Editas、Intellia和CRISPR 3家公司启动人体试验的关口，而市场对花费巨大、过程漫长、审批复杂的临床试验向来不抱太多热情。

这篇“diss” CRISPR-Cas9 的文章一旦通过同行评审，会直接影响到FDA对这些人体试验的批准。在开发出可行性解决方案之前，基因编辑技术的人体试验存在被搁置的风险，进而直接影响到融资。

因此， 虽然这还只是在网络上发表的预印版本，却引发了人们对CRISPR 基因编辑技术治疗潜力的担心，直接反映到了Editas、 Intellia 和CRISPR Therapeutics的股价，分别下跌17.4%， 18.5%和7.4%。

1月8日，Editas、Intellia 和CRISPR Therapeutics股价大幅下跌

当然，CRISPR基因编辑公司并没有坐以待毙。

他们或积极寻找替代的方法，如Editas已经开始使用一种名为Cpf1的酶来代替Cas9；或向公众证明CRISPR的安全性，如CRISPR首席科学官比尔·伦德伯格（Bill Lundberg）对外表示，CRISPR Therapeutics采用将患者的细胞在体外编辑之后再引入体内的方法，降低免疫反应。

这场风波过后，这三家公司代表提出撤稿要求，并直言文章的研究人员并不是CRISPR临床方面的专家，火药味十足。 

目前，虽然股价已陆续反弹，但CRISPR技术到临床还有很长的路要走。在这过程中，新的安全隐患被发现，引发股价波动，都难以避免。

值得一提的是，这篇争议文章的作者之一Porteus 博士正是CRISPR Therapeutics的科学联合创始人！他坦言希望这篇文章能够引发免疫学家“以一种更复杂的角度思考CRISPR”。

各位看官，在这场争论中，你们是CRISPR的铁杆粉丝，还是对它的临床应用持怀疑态度呢？请投票：

光投票是不是感觉不够？那就不吐不快，一起留言讨论吧！

参考资料：

1. Gao, X., Tao, Y., Lamas, V., Huang, M., Yeh, W. H., Pan, B., ... & Li, Y. (2017). Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents.?Nature.

2. Schaefer, K. A., Wu, W. H., Colgan, D. F., Tsang, S. H., Bassuk, A. G., & Mahajan, V. B. (2017). Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo.?Nature methods,?14(6), 547-548.

3. Charlesworth, C. T., Deshpande, P. S., Dever, D. P., Dejene, B., Gomez-Ospina, N., Mantri, S., ... & Porteus, M. H. (2018). Identification of Pre-Existing Adaptive Immunity to Cas9 Proteins in Humans.?bioRxiv, 243345.

4. https://seekingalpha.com/news/3321632-crispr-cas9-gene-editing-firms-pressure-paper-questioning-potential-efficacy-cutting-element

5. http://ep.bmj.com/content/early/2016/04/08/archdischild-2016-310459

6. https://www.xconomy.com/boston/2018/01/12/crispr-recovery-furor-briefly-snips-500m-from-companies-value/

作者：倪楠

本科毕业于吉林大学，现在德州农工大学（Texas A&M University)攻读生殖学方向博士。长期关注中美医健行业发展。现任美柏医健研究员。

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