全球三亿患者有望迎来治愈新曙光

乙肝在全世界范围内影响广泛，根据世界卫生组织(WHO)的数据，全世界估计近3亿人患有慢性乙型肝炎(CHB)。乙肝疾病会导致肝脏并发症，包括肝硬化和肝癌，是全球80%原发性肝癌的直接病因，每年导致近90万人死亡。我国是乙肝大国，据保守估计，全国约1亿乙肝病毒携带者，而且乙肝发病率还在持续上升，每年大约有30万人死于乙肝相关的肝硬化。

▲图片来源：https://news-files.yaozh.com/system_56/af559a5b0399b1a3f4096174359a6f33.png

如今，如何有效抑制病毒复制仍旧是临床上久攻不克的目标。然而，即使药物和免疫系统可暂时抑制病毒，一旦停止治疗，病毒复制活动可能就会恢复，因此需要进行持续的终身治疗以防止病毒反弹。截至目前，只有少数接受CHB治疗的患者乙型肝炎表面抗原(HBsAg)水平可保持降低，如果HBsAg阳性的同时伴随乙肝e抗原(HBeAg)和乙肝核心抗体(HBcAb阳性，也就是人们经常谈论的“大三阳”。HBsAg滴度降低/转阴是目前公认的实现功能性治愈的标志。

我国临床上常见的治疗乙肝的药物主要有三大类：抗病毒药物（干扰素，核苷酸类药物）；抗肝脏纤维化药物；辅助类抗炎保肝药。其中，后两大类并不能真正意义上抑制病毒或降低病毒滴度从而治愈乙肝，因此抗病毒治疗仍是关键。

▲图片来源：http://med.china.com.cn/content/pid/266219/tid/1026

2019年5月1日，美国制药巨头吉利德(Gilead)的抗病毒药物Vemlidy（tenofovir alafenamide，TAF，替诺福韦艾拉酚胺富马酸，25mg）通过中国台湾的国民健康保险体系(NHI)提供给台湾患者，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙型肝炎成人患者。Vemlidy是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)，也是吉利德已上市药物Viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯，TDF）的升级版，在低剂量时便可高效抑制病毒，同时表现出更好的安全性，对肾功能和骨骼无损害。

除了这两大主流药物，近日葛兰素史克(GSK)的贝匹罗韦森(Bepirovirsen ，GSK3228836)公布其振奋人心的2B 期临床试验结果：在慢性乙型肝炎患者治疗24周后，Bepirovirsen能降低HBsAg水平以及乙型肝炎病毒(HBV)DNA载量，检测数值可低至CHB患者的检测标准以下，这一积极结果无疑提高了永久治愈乙肝的希望，并可允许安全终止抗病毒治疗。

▲图片来源：https://pharmtechfocus.com/gsk-presents-promising-new-data-for-bepirovirsen-an-investigational-treatment-for-chronic-hepatitis-b/ 

Bepirovirsen是一种反义寡核苷酸(ASO)，由GSK和Ionis Pharmaceuticals共同研发，旨在特异性识别在被感染的肝细胞中，HBV用来自我复制并制造病毒抗原的RNA。ASO可以募集肝脏自身的酶，通过消化RNA成为无活性形式来将其消除。

Bepirovirsen的安全性和有效性都在II期临床中得到了有效的验证，6月25日Ionis Pharmaceuticals也公布了其2023年上半年启动III期临床的实验计划，并表明会同时探索Bepirovirsen与包括聚乙二醇干扰素(PegIFN)及其它实验性免疫疗法在内的当前临床疗法联合使用。GSK也于临床数据公布后的第三天，6月28日宣布Bepirovirsen 开始在保加利亚、加拿大、法国、意大利、波兰、俄罗斯、韩国、日本和泰国这9个国家招募临床II期实验对象(NCT04449029)。

作为2019 年“两药交易”的一部分，GSK从长期合作伙伴Ionis Pharmaceuticals处获得了Bepirovirsen的许可，预付款为2500万美元，使交易价值高达里程碑式的2.62亿美元。分析师William Blair表示，HBV相关疗法市场可能与丙型肝炎病毒的市场规模大致相同，丙型肝炎病毒的峰值约为每年100亿美元，但伴随符合条件患者群体的不断治愈和数量减少，销售额将急剧下降，所以可能只会赚到一笔“快钱”。

▲图片来源：http://med.china.com.cn/content/pid/266219/tid/1026

与之相对的是GSK此前曾表示，HBV疗法在高峰期的总销售额可能超过20亿英镑（24.5亿美元），因为Bepirovirsen将是革命性新疗法的重要组成部分，GSK有信心认为到 2031 年其营收可能会增加200亿英镑。Bepirovirsen的潜在竞争对手包括罗氏/Dicerna的DCR-HBV和强生/Arrowhead的ARO-HBV，二者也都处于中期测试阶段。曾经令人束手无策的乙肝是否可以在不久的将来被功能性治愈，让我们拭目以待！

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