RWE时代已到来，药企如何出奇制胜？

真实世界证据(Real World Evidence，RWE)已变得不可或缺。过去，RWE的定位主要是满足上市后与药物安全相关的监管要求，如今，RWE的应用已远远超过了药物警戒的范畴。

RWE的应用场景越来越多，一个全新的局面正在逐渐打开，制药企业应该如何制定RWE时代的应对战略，首先在哪些应用领域中战略性地运用RWE才能获得可观的回报？

这些领域值得引起关注。

RWE用于修订药品“效果”

2016年，FDA颁布了《21世纪治愈法案》，明确指出，应当建立一个专门的项目评估真实世界证据(Real World Evidence，RWE)用于支持新适应症批准和上市后研究。

2018年，FDA颁布了《RWE项目框架》以支持《21世纪治愈法案》中的目标，用以评估RWE用于修订药品“效果”方面的可能性，主要包括以下三个方面：

（1）增加或修改适应症，例如剂量、疗程和给药方式的更改

（2）增加新的适应人群

（3）增加疗效比较和安全性信息

▲图 1 FDA明确RWE的应用范畴

资料来源：FDA

2021年，FDA基于一项非干预性研究提供的反映疗效的RWE，批准安斯泰来(Astellas)公司的普乐可复（他克莫司）扩展适应症，即与其它免疫抑制性药物联用，预防接受肺移植的成人和儿科患者的器官排斥反应。

普乐可复最初被批准用于预防接受肝移植患者的器官排斥反应，后来被批准用于预防肾脏和 心脏移植的器官排斥反应。该药物也常规用于接受肺移植患者的临床实践。

Astellas公司使用了美国移植受体科学登记处的所有肺移植的真实世界数据，并辅以社会保障管理局的死亡率数据。RWE显示，与无免疫抑制剂治疗或免疫抑制剂治疗非常有限的移植患者相比，在接受普乐可复作为免疫抑制治疗一部分的肺移植患者中观察到结局的显著改善。

更便利的上市审批

2013年，欧盟药品管理局(European Medicines Agency，EMA)参与GetReal Initiative项目，致力于开发出收集与综合RWE的新方法，以便更早地用于药品研发和医疗保健决策过程中。2014年，EMA启动了适应性许可试点项目，探索RWE运用于监管决策的可行性。

2020年，国家药监局出台了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，明确了真实世界证据在药物监管决策中的地位和五种适用范围：

（1）为新药注册上市提供有效性和安全性的证据

（2）为已上市药物的说明书变更提供证据：说明书的变更包括六种不同情形。增加或修改适应症；改变剂量、给药方案或者用药途径；增加新的适用人群；添加实效比较研究的结果；增加安全性信息；以及说明书的其他修改。

（3）为药物上市后要求或再评价提供证据

（4）名老中医经验方、中药医疗机构制剂的人用经验总结与临床研发

（5）真实世界证据用于监管决策的其它应用：指导临床研究设计；精准定位目标人群

RWE与随机对照试验互为补充，可全面提供产品安全性和有效性等信息，并满足产品不同生命周期的真实世界证据需求。不少企业正在运用RWE加速产品上市。

石药集团的拳头产品氨氯地平片在2013年-2017年开展了氨氯地平与原研药在高血压治疗中的RWE，纳入患者高达10000余例、覆盖100多家医院。研究表明：前者可降低成本29%，心脑血管事件发生率相似，不良反应发生率更低。2019年12月，该药的临床数据获得美国FDA完全认可，且不需额外开展其他临床试验，成为我国首获美国FDA完全批准上市的创新药，RWE在其成功获批中发挥了至关重要的作用。

罗氏恩曲替尼的治疗对象是ROS1突变的非小细胞肺癌患者，由于患者数量小，进行安慰剂对照组试验的可行性不高。因此，罗氏设计3项恩曲替尼的单臂临床研究，将Flatrion公司提供的使用克唑替尼患者的真实世界数据作为对照，数据显示，恩曲替尼在延长患者的总生存期上有明显的治疗效果。

罗氏通过运用“单臂+RWE合成对照臂”策略加快了恩曲替尼向EMA、PMDA提交上市申请。

▲图 2 罗氏运用“单臂+RWE合成对照臂”加快恩曲替尼上市申请

资料来源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

在全球范围内，以中国为主的东亚地区是RWE申报最活跃的地区。据相关数据显示，RWE项目中血管类疾病占比超过15%；其次是消化内科疾病，占比14%。共有19%的研究地点在中国。

2020年9月初，普拉替尼获FDA批准上市，用于既往接受过含铂化疗的转染重排(RET)基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。

同年9月末，即被引入博鳌乐城。同年10月进入博鳌乐城药品临床真实世界数据应用试点，博鳌超级医院全面收集患者临床使用反馈数据，为该药品在中国晚期非小细胞患者人群中的疗效评价和安全性评估提供辅助证据。2021年3月，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准普拉替尼上市。普拉替尼从引入到获批仅历时半年，RWE功不可没。

中国正在以博鳌乐城为试验田，RWE使国际新药在国内“飞速”上市成为可能，并影响着药品市场格局。

市场准入和（再）定价

在上市定价、医保/市场准入议价以及与卫生技术评估(HTA)机构及支付方的早期沟通中，RWE的作用越来越凸显。

在英国，提交给英国国家卫生与临床优化研究所的初始申报资料中，RWE所占的比例在稳步上升，从2015年的9％、2016年的22％，增加到2017年的37％。

提交给法国国家卫生管理局的初始申报资料中约有25％包括RWE。

即使是对RWE持怀疑态度的德国，2017年也有一份初始G-BA（Federal Joint Committee(G-BA)，联合联邦委员会）申报资料中包括RWE，并获得了正面的评价。

2019年，罗氏帕妥珠单抗获得德国HTA认可，顺利进入德国医保，RWE在其成功获得医保准入中发挥了重要作用。罗氏运用Flatrion公司帕妥珠单抗患者的真实世界数据证明，相较于标准疗法，帕妥珠单抗可以缩短早期乳腺癌患者一线治疗的疗程，为德国政府带来额外的2500万瑞士法郎净现值。

▲资料来源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

指南修订和处方信心建立

除了以上应用场景外，RWE也正被运用于与医疗卫生利益相关方共同制定临床实践指南。

RWE的价值在于它来自真实世界的临床实践，从而克服了高度控制的随机对照试验在代表真实世界中患者群体和治疗方案的局限性。这为药企通过RWE与医疗卫生利益相关方共同制定临床指南提供了机会。

欧洲呼吸学会特发性肺纤维化治疗指南，欧洲克罗恩病和结肠炎组织的治疗指南等指南均参考了RWE证据。

除临床学会外，HTA机构在发布临床实践指南时也同样会纳入真实世界证据。在英国，来自英国公立医疗系统临床实践研究的真实世界数据已用于确认麻疹、腮腺炎和风疹的混合疫苗的安全使用、为英国国家卫生和临床技术优化研究所的癌症指南提供信息，并用于改善糖尿病患者的高血压管理。

RWE的应用范围从满足上市后监管需求，逐渐扩展到更便利的上市审评、市场准入和（再）定价、指南修订和处方信心建立等范畴。RWE的价值不可忽视，如何巧妙应用并明智投资RWE，或许是每个药企在RWE时代需要思索的问题。

【参考资料】

1.FDA，国家药监局，基石药业官网

2.Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

3.《真实世界证据（RWE）：从“可有可无”到“不可或缺”》，IQVIA，2018年

4.《基于真实世界数据，FDA批准免疫抑制剂扩展适用范围》，药明康德，2021年7月

5.《真实世界研究驱动上新加速度》，医学经济报，2022年6月

6.《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，国家药监局，2020年

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