先定一个可以达到的小目标：自闭症亚型的划分
经常有家长问我：苏博士，你觉得未来五年或十年之内，治疗自闭症的药物会不会诞生？
我回答：可能性是有的，但指望唯一一种药物能治疗绝大多数的自闭患者，可能性是微乎其微的。在探讨从医学上攻克自闭症的可行性之前，必须给它分类，划分成很多的亚型之后再分而治之。
说到自闭症分类，熟悉自闭症诊断标准演化的读者们，可能会马上会联想到在DSM-V诞生之前，自闭谱系被划分为经典自闭, 非特指的广泛性发育障碍，以及阿斯伯格综合症这三大类的情形。
可是我们今天所说的分类，跟这种按症状的表现形式和严重程度的分类方法完全不是一回事。
为什么我们对这种大家都熟知的分类方法并不感兴趣呢？
首先这种分类过于笼统。
即使同样是有阿斯伯格综合症诊断的患者，他们的社交水平，沟通技巧，行为特征和躯体症状也可能千差万别。
第二，它不反映自闭症的生物学本质，也无法对病因和治疗方法的探讨提供信息和依据。
还有，这种分类在一定程度上以诊断当时患者掌握的技能为准绳，忽略了儿童神经系统的可塑性和巨大的发展潜能，没有做到以动态的眼光看问题。我认识好几个孩子的诊断都在几年之内发生了变化，从广泛性发育障碍改成阿斯伯格综合症，就说明了这一点。
早些年的基因测序结果显示，不同的自闭个体身上可能有着完全不同基因的突变，缺失或者拷贝数异常，而且没有哪一种特定基因的异常能够造成超过一半的自闭症病例。也就是说，如果用遗传编码来衡量，自闭症不是一种病，而是几十，甚至上百种病的集合。
那么，能不能按照基因型给自闭症分类，然后针对每一种亚型研究治疗方法和开发药物呢？
2013年年底，西雅图华盛顿大学附属医院的Raphael Bernier医生在他的诊所里接待了一位十二岁的患自闭症的姑娘。医生不仅要和患者的父母讨论女儿的一系列症状，更重要的任务是向他们报告对她进行的基因检测结果。给这位病人进行全基因组深度测序的，是Bernier医生的合作者，一位名叫Evan Eichler的遗传学家。
和许多看上去与常人无异的自闭者不同，这位姑娘有一些很明显的面容特征：脑袋很大，额头突出，眼距宽，而且眼角略微下垂。距她妈妈的描述，她有一些顽固的消化道症状，而且睡眠障碍非常严重，有时候甚至两三天都不睡。
正如多数经常跟自闭人士打交道的人一样，Bernier医生也听说过这样一句话：“你找不到两个一模一样的自闭儿童，就像森林里没有两片完全相同的叶子”。可是当他一周之后见到一位八岁的自闭症男童之后，立马觉得他跟那位十二岁女孩惊人的相似之处，是很难用巧合来解释的。这两个孩子完全没有血缘关系，却有着共同的容貌特征，肠胃症状和睡眠障碍。这是为什么呢？
不要忘了跟Bernier医生合作开展这个项目的遗传学家，Evan Eichler博士。他向医生提供的基因测序报告显示，十二岁女孩和八岁男孩都在一个叫CDH8的基因上有突变，导致这个基因编码的蛋白不能正常工作。虽然这是一个重要的发现，但目前仅凭两个病人的数据还不能确定CDH8基因突变就是造成他们生理特征和自闭症状的原因。
在2010年以前，对病人进行全基因组深度测序以发现每个单独基因的异常，还是一项极其昂贵和费时的任务。但是近年来二代测序技术的飞速发展，使得鉴定与自闭症密切相关的基因成为现实。Eichler博士通过对两千多名自闭患者特定染色体区域的分析，发现了一些在不同患者中共同的突变基因。这些基因都在胚胎发育早期执行重要功能，比如对染色质结构和双链DNA解螺旋过程的调控，神经元的迁移，突触结构的成熟，神经信号的传导，细胞骨架的形成等等。
把Eichler博士的测序结果和Bernier医生对相应患者的症状分析结合起来，他们发现把自闭症按基因突变分成多种亚型是完全可行的。比如当一个叫DYRK1A的基因发生突变时，局部染色质结构会发生异常，患者的共同特征是脑袋小，颅骨有畸形，还有自闭症状；再比如16号染色体p11.2区的缺失，会导致患者有更高比例伴生精神类疾病；还有前面提到的CHD8基因突变，不仅在多位患者身上，也在模型动物中都造成相似的体征和症状。
作为一种有明确遗传基础的发育障碍，自闭症和传统意义上的遗传病又有非常明显的差别，这些特点使得对其病因的探究变的更加困难重重。
首先，大约百分之三十的原发性自闭病例是源于已知自闭症相关基因的拷贝数变异，而这些变异在患者的父母身上并不存在。
所以在胚胎形成过程中，到底哪些环境因素诱发了胎儿基因的这些重新变异，也成为自闭症研究中非常重要的议题。
第二，少数携带自闭症相关基因突变的个体因为目前还没有搞清楚的保护机制，自己不会发展出自闭症，但是会把相关突变遗传下去，所以会出现某个家族里自闭患者比较集中的现象。
跟常染色体隐性遗传病不同的是，这样的携带者效应在自闭症的发病中不起主要作用，且只能解释少于百分之二十的病例。
第三，并不是每个自闭个体都有自闭症相关基因的变异。有些婴儿出生前后的外界因素，如分娩时的产伤或脑缺氧事件，都会大大增加该新生儿患自闭症的几率。
可以想见，如果未来的某一天，有一种纠正某个特定基因缺陷的药物被批准可以用来治疗自闭症，那么该药对这些患者很可能不会有帮助。
基于自闭症如此复杂的遗传学和非遗传学机制，针对它的药物研发很可能要从肿瘤的靶向药物研发中获得灵感。人们已经意识到单单用发病部位和组织学特性给肿瘤分类，是远远不能满足治疗的需求的。基因测序为肿瘤科医生提供了关于具体病人的关键信息。究竟是哪个蛋白或者哪条信号转导通路出了问题，决定了用药的选择和治疗的策略。很可能以后自闭症的治疗也会如此。在一种特定亚型的疾病中被证明有效的药物，再测试它的适应症是否可以扩大。与自闭症相关的基因虽然有上百个，但很多基因的编码产物有相似的功能，或者参与同一种信号转导过程。从已知信息来做个初步的预计，治疗自闭症的药物应该是不需要上百个的。
作者：苏宸博士
编辑：上海洋洋妈
参考文献
I. Iossifov et al., “The contribution of de novo coding mutations to autism spectrum disorder,” Nature, 515:216-21, 2014.
X. Zhao et al. “A unified genetic theory for sporadic and inherited autism,” PNAS, 104:12831-36, 2007.
http://the-scientist.com/article/46659/the-genes-underlying-autism-are-coming-into-focus
“小丫丫自闭症项目声明
写作本文的目的只是为了介绍自闭症领域的科研新进展：遗传学和非遗传学基础上的自闭症类型的分类，以及由此可能引发的自闭症医学上的突破。目前，在医学上，对自闭症仍然没有治愈的可能。如果有人利用我们的科普文章去宣传，去牟利，请自己承担法律责任,小丫丫自闭症项目不承担任何法律责任。2016年美国中部时间9月10日。
小丫丫自闭症项目，是由几位旅美学者成立的公益组织，目的是在中国和北美华裔社区传播对自闭症儿童的科学干预方式。
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