药物研发审批中的获益-风险分析
作者：杨雪 博士
DIA青年顾问委员会成员
杨森（中国）研发中心，统计决策部，副总监
获益-风险分析是制药研发过程中最重要的环节之一，获益-风险平衡也是药物开发的基本原则和监管决策的基础。药物产品的获益-风险评估和最优化是贯穿药物生命周期的一个持续的和循环的过程，包括获益和风险的确认和评估，获益-风险的沟通等。药物的注册，同样依赖于其获益超过其风险。在不同决策阶段，基于多个因素考虑，获益和风险的实际权重可能存在不同，因此利用结构化框架和相关方法学来指导获益-风险平衡的分析、解读、和沟通，以实现科学化的决策，变得尤为重要，同样也是全球制药研发的趋势。
在刚刚结束的DIA年会中，生物统计会场 -“药物研发审评中的获益风险分析”分会场联合组织者来自杨森（中国）研发中心的狄佳宁博士和勃林格殷格翰的王秋珍博士邀请美国默克研究实验室的王武保博士，香港大学的尹国圣教授，以及勃林格殷格翰的买亚兵博士，为参会者分享了药物研发审评中获益风险分析的最新进展、思考和应用。几位专家围绕决策框架，监管考量，行业动态，以及常见的方法学和案例分享等方面，从以患者为中心的角度讨论这一主题并对此话题开展对话。
会议主持人狄佳宁博士概况地介绍了获益-风险分析在药物研发审评中的重要性以及现有的结构化决策框架，并介绍了与会的三位专家讲者。他们是来自学术界的尹国圣教授，工业界的买亚兵博士，以及横跨多个领域我们DIA的老朋友王武保博士。
杨森（中国）研发中心
产品开发负责人中心、高级总监
狄佳宁博士
总体安全评估和获益风险评估：变化中的计划
美国默克研究实验室生物统计和科学决策部 (BARDS) 执行总监
王武保博士
作为ASA 生物制药安全工作组的联合主席王武保博士向参会者介绍了安全工作组在总体安全评估计划 (ASAP)专组和获益-风险评估计划 (BRAP) 专组近年来的工作进展以及下一步工作计划。王博士分享了ASAP专组近年来在安全性评价中的几个工作成果：
1. 监管趋势的转变，包括：
从个体案例审阅到总体(aggregate)安全监管的转变
从上市后到上市前药物警戒的转变
从安全性到获益-风险评估的转变
2. 方法学上综合性的评估工作发现，现有的方法很像是大象的某一部分。如何将这些不同的方法结合起来有效地帮助进行综合性的安全性评估将是下一步的工作内容。
王博士还分享了综合安全评估计划（ASAP）模板，希望可以将安全性评估计划贯穿整个研发过程以及上市后的安全性沟通。
获益-风险评估计划 (BRAP) 专组今年来的工作主要包括通过已发表的文献审查关于获益-风险评价的全球监管状况（覆盖法规，框架，方法学等），以及行业调研。BRAP专组的获益-风险行业调研（2020年1月~5月）搜集了26个公司的回复，主要结果如下：
最后王博士介绍了工作组的后续工作，也同时欢迎未来有更多中国同仁可以加入到工作组的队伍中。
剂量探寻试验中的效益风险评估
香港大学统计与精算系主任
尹国圣教授
香港大学统计与精算系主任尹国圣教授从技术性角度分享了今年来在早期临床试验里获益-风险平衡方面的一些工作。剂量探索研究需要同时对安全性和有效性加以考虑。尹博士分享其早期的针对毒性-有效性比值比 (odds ratio) 的权衡（trade-offs）的研究成果，包括了将毒性-有效性视为二元binary数据的结果，用比值比将两个结果融合成为一地考虑获益-风险的平衡问题（如下左图所示）。考虑到在决策时经常会遇到受试者尚未经历毒性或疗效事件，尹博士也介绍了将前面的思想推广到二元time-to-event数据的研究结果。RMST（限制平均生存时间）用来估计为生存曲线下直至预定时间范围的面积，因此可以代表该时间范围之前的所有生存信息。尹博士提出使用毒性和有效性生存曲线下的面积比来量化获益-风险的权衡（如下右图所示）。此外，尹博士还介绍了STEIN设计：用于无缝I/II期临床试验中一种简单的毒性-有效性区间设计，联合治疗下的考量以及适应性随机化设计。
获益风险评估和实用考量：案例研究
勃林格殷格翰生物统计亚洲区负责人
买亚兵博士
勃林格殷格翰生物统计亚洲区负责人买亚兵博士讲述了其过去参与到的一款抗小血板药物从研发到审批的实际案例。买博士从此案例的研究基本信息的介绍，临床背景，非结构性和结构性的获益-风险分析，获益-风险评估方法的应用，以及和监管局的沟通，将这一案例完整地分享给了参会者。特别地，买博士指出在获益-风险分析中的关键要素包括：
获益-风险评估是此案例中贯穿药物研发始终的关键词之一。买博士生动形象地讲述从 “用户者”的角度如何在一个或两个临床试验中对开发药物进行获益-风险评估，让与会者更深刻的理解和体会了获益-风险评估在药物研发和审评的作用。
最后，在分会场结束前狄佳宁博士请三位讲者分别对获益-风险评估这一话题分享的一句话：
后记
由于时间限制，仍有许多话题来不及深入的讨论，确是意犹未尽，参会者受益匪浅，也同时期待在未来有更多关于获益-风险分析的专题讨论。正如王武保博士提到的，希望更多来自中国的同仁可以加入到获益-风险分析的研究和讨论中，对这一药物研发审评中重要的课题贡献自己的力量。
拓展阅读
点击图片了解详情
DIA会员
▲点击图片了解详情
ICH 专题
▲点击图片了解详情
2020DIA年会相关报道
推荐阅读
DIA 2020肿瘤研究者（OnSITE）培训
2020 DIA中美新药申报研讨会——NDA
关于DIA
DIA总部位于美国首都Washington DC，此外在北美、欧洲、日本、中国等设有分部。作为一家中立的国际组织，DIA 在制药和其它医疗健康领域，孜孜不倦50余年，为政府，工业和学术机构提供了形式多样的交流和学习的平台，赢得广泛认可和赞誉。
DIA是中国医药健康研发领域必不可缺的专业分享和知识更新的伙伴
DIA微信订阅号
全新上线 ！
DIA订阅号
长按识别左侧二维码即可关注
我们努力为你提供有内容的内容。