hsa_circ_0064428可作为肝癌潜在的免疫相关的预后生物标志物

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声 明

肿瘤发生和转移是涉及微环境和免疫状态改变的动态和复杂的生物过程。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），一种分布在肿瘤细胞周围的淋巴细胞类型，是免疫反应最关键的指标。CD4 +和CD8 + TIL是具有独特功能的淋巴细胞。大量研究表明，肿瘤微环境中的高比例TIL提高临床预后，如改善无病生存率或总生存率。

肝细胞癌（HCC）是最常发生的恶性肿瘤之一，而且其全球癌症死亡率最高。肝硬化、肝纤维化，乙型肝炎病毒感染引起的慢性炎症或酒精中毒都是公认的风险因素。重要的是，大多数HCC患者被诊断为肝癌转移的晚期阶段，仅有限的患者有资格接受治疗。因此，解决早期诊断HCC的难题仍然是紧急的和具有挑战性的。在HCC中，针对免疫检查点分子的抗体疗法促进CD8 +和CD4 + TIL的增殖以及响应肿瘤相关抗原刺激后细胞因子的产生。CD4 +和CD8 + TIL比例上调可提高肝癌切除后的OS和延迟复发时间。

来自浙江省影像诊断与介入微创研究重点实验室的纪建松教授团队最近在J Med Genet（IF=5.751）杂志上在线发表了题为“Global microarray profiling identified hsa_circ_0064428 as a potential immune-associated prognosis biomarker for hepatocellular carcinoma”的研究，揭示了通过TILs预测患者临床预后，具有更高比例TILs的肝癌患者的总存活率会更高。通过对比分析具有高/低比例TILs的肝癌患者的全局circRNA芯片表达谱，发现了hsa_circ_0064428的高表达水平与肝癌患者的TILs低比例、患者的低存活率、肿瘤体积大和发生转移成相关。

推荐理由：作者针对不同水平TILs的HCC患者，应用了全局circRNA芯片表达分析，挖掘了HCC研究的新型circRNA——hsa_circ_0064428，揭示了hsa_circ_0064428的临床预后价值。但总的来说，内容简单，只能说是基础研究的1/4工作，有些数据可能展示有点问题，但不影响我们的理解，主要还是可以提供一个HCC发生发展过程中差异表达的circRNA信息。本文主要告诉我们：含有高比例和低比例TILs的HCC患者血浆样本中的circRNA表达是有差异的，而hsa_circ_0064428表达高的HCC患者的临床预后不好。

1. 根据肿瘤标本FFPE中CD8 marker表达情况，划分高比例和低比例TILs的HCC患者Kaplan-Meier生存曲线分析，发现具有高比例TILs的HCC患者的总生存率更高。

2. circRNA芯片表达谱明确差异表达circRNAs：为了探究高比例TILs预测HCC患者更高的存活率的分子机制和寻找HCC预后的生物标志物，作者对具有高比例和低比例TILs的患者血浆样本进行circRNA表达谱差异分析，发现了369种差异表达的circRNAs（具有高比例TILs的HCC患者中139种上调，230种下调），主要根据标准化FFPM、复制本之间的变异、参考circRNA数据库和已发表的文章，筛选了10种新型的circRNAs，其中hsa_circ_0065964,hsa_circ_0011386,hsa_circ_0044172,hsa_circ_0010882和hsa_circ_0052350的表达水平出现上调；hsa_circ_0076558, hsa_circ_0064428,hsa_circ_0055538,hsa_circ_0006060和hsa_circ_0046568的表达水平出现下调。

3. qRT-PCR验证上述差异表达的circRNAs：发现只有6种circRNAs的结果与芯片分析结果一致。hsa_circ_0065964,hsa_circ_0011386,hsa_circ_0044172 和 hsa_circ_0010882表达确实上调；而hsa_circ_0064428 和 hsa_circ_0055538表达也确实下调了。

4. 以上6种差异表达的circRNAs都可以预测TILs和作为预后生物标志物？Kaplan-Meier生存曲线分析，发现只有hsa_circ_0064428的表达水平与HCC患者的OS成负相关，提示hsa_circ_0064428可作为HCC独立的预后生物标志物。为了进一步说明hsa_circ_0064428的临床预测功能，作者对具有高/低水平hsa_circ_0064428的临床病人分析其TILs的比例、肿瘤体积大小和HCC恶化发展情况，证明了具有高水平hsa_circ_0064428的HCC患者具有低比例的TILs、更大肿瘤体积和容易恶化转移的趋势。

参考文献

1. Weng Q, et al. Global microarray profiling identified hsa_circ_0064428 as a potential immune-associated prognosis biomarker for hepatocellular carcinoma. J Med Genet. 2018 Aug 17. pii: jmedgenet-2018-105440. doi: 10.1136/jmedgenet-2018-105440.

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