青岛大学于涛教授、亓洪昭教授《ACS AMI》：多级响应型纳米复合物通过改善口服核酸药物结肠内富集和分布实现溃疡性结肠炎有效治疗

点击蓝字关注我们

溃疡性结肠炎是一种慢性肠炎，具有非特异性和肠粘膜修复受损等特点。口服核酸药物是国内外研究的热点，但其稳定性和靶向性依然是限制其发展的主要瓶颈。口服核酸药物可同时实现对肠部炎症的抑制和肠粘膜的修复，克服目前临床药物存在的问题。目前口服靶向给药载体更多地关注药物在结肠中的富集，而忽略药物到达结肠部位后的分布情况及其对治疗效果的影响。近期，青岛大学转化医学研究院于涛教授和亓洪昭教授团队在口服核酸药物靶向治疗结肠炎取得新进展，通过开发一种基于聚合物纳米胶囊和海藻酸盐的多级响应型纳米复合物 (MSNs)，有效精准递送microRNA，改善了口服核酸药物在结肠中的富集和分布，修复肠上皮和免疫细胞功能，成功缓解溃疡性结肠炎，促进口服核酸药物在溃疡性结肠炎治疗中的临床转化应用。相关成果以标题为“Multistage-Responsive Nanocomplexes Attenuate Ulcerative Colitis by Improving the Accumulation and Distribution of Oral Nucleic Acid Drugs in the Colon”发表在国际权威期刊ACS Applied Materials & Interfaces (中科院一区，TOP期刊，IF:9.229)上。青岛大学转化医学研究院于涛教授、亓洪昭教授为共同通讯作者，硕士研究生李肖欣和杨艳艳助理教授为本论文的共同第一作者。此项目得到了国家自然基金项目和青岛市惠民基金项目支持。

如图1所示，研究人员利用原位自由基聚合反应将核酸药物包裹在纳米微囊中，然后通过静电作用将海藻酸盐与纳米微囊复合，并进一步利用钙离子与海藻酸盐的交联作用，压缩上述复合物形成MSNs。MSNs具有pH响应性，在胃部呈现较强的疏水性，可有效降低胃蛋白酶和胃酸等对核酸药物的降解。MSNs具有酶响应性，可在结肠部位降解并释放出小尺寸的纳米微囊（24-36 nm）。该小尺寸的纳米微囊具有良好的渗透性，可有效进入上皮细胞和粘膜下层细胞（如巨噬细胞和平滑肌细胞）。该纳米微囊具有氧化还原响应性，可将核酸药物有效释放进入胞浆，从而高效地调节炎症和粘膜愈合。

图1. MSNs的制备及作用机理。

如图2所示，研究者通过细胞水平验证，MSNs能够在酶的作用下，显著提高巨噬细胞以及肠上皮细胞对核酸药物的摄取。

图2.RAW264.7细胞以及Caco-2细胞摄取MSN共聚焦成像

研究者进一步利用三维活体成像技术以及共聚焦成像（如图3），证明 MSNs能够在1小时内到达结肠炎症部位并能有效地将核酸药物转运到粘膜下层甚至肌层。

图3.口服MSNs后不同时间后，（0、1、2、4、12h）小鼠的荧光图像以及小鼠胃肠道切除后的荧光图像（左）；共聚焦荧光显微镜观察Cy5.5标记的miR-320在结肠切片中的分布（右）。

研究者在动物水平进一步验证MSN的治疗效果（如图4），MSNs能够改善结肠炎小鼠体重减轻、结肠长度变短以及肛周便血情况，并缓解疾病活动度。

图4. MSN动物水平验证 经灌胃、尾静脉和灌肠处理的DSS诱导的小鼠在7d内体重变化图（左上）；小鼠代表性结肠图像（右上）；小鼠肛周便血情况（左下）；DSS治疗7天的结肠炎疾病活动性指数（右下）。

作者简介

向上滑动阅览

于涛，博士，青岛大学特聘教授，青岛大学转化医学研究院再生医学中心主任，青岛大学附属医院心脏超声科科研主任。主要从事心血管疾病和慢性炎症的发病和调控机制及其转化产品研发等方面的工作。近年在Nature Cell Biology, European Heart Journal, Redox Biology, ACS Appl Mater Interfaces, Angiogenesis, Cell Death& Disease, Free radical biology and medicine等国际一流期刊发表SCI论文80余篇，它引3400余次，H-index为32，高被引论文4篇；现为多个SCI期刊的客座主编、编委和特邀审稿专家；目前主持多项国家自然科学基金和省市重点项目等；曾获得海外优秀自费留学生奖、青岛市青年科技奖等多项奖励。
2. 亓洪昭，博士，助理教授，青岛大学青年卓越人才。主要从事新型纳米药物递送系统（Nano-based Drug Delivery System (NDDS)）的设计开发与应用研究。近年以第一/并列第一作者或通讯作者身份在Advanced Materials，ACS Nano，Theranostics，ACS Applied Materials & Interfaces等期刊发表多篇论文。目前承担国家自然科学基金、山东省自然科学基金等项目。

原文链接

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.1c21595

相关进展

化学与材料科学原创文章。欢迎个人转发和分享，刊物或媒体如需转载，请联系邮箱：[e-mail]

扫二维码｜关注我们

微信号 : Chem-MSE

诚邀投稿

欢迎专家学者提供化学化工、材料科学与工程产学研方面的稿件至[e-mail]，并请注明详细联系信息。化学与材料科学®会及时选用推送。