上海有机所刘文研究员团队《Org. Lett.》: 双组份还原酶催化联吡啶羧酸还原为醛

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醛，包括植物来源的香精、香料，合成医药的中间体，石油化工产品等，是具有广泛工业应用价值的化学品。发展酶催化的方法生成醛，特别是将羧酸直接还原生成醛的方法越来越受到关注。目前已经报道的从羧酸生成醛的酶种类十分有限，主要有羧酸还原酶CARs、CoA或者ACP还原酶，以及部分非核糖体肽合成酶NRPSs。这些酶由于固有的不足：普遍分子量偏大，需要载体蛋白活化后修饰，或者羧酸底物需要预活化为CoA或者ACP的形式，制约了其工业化应用。因此发现新类型的羧酸还原酶和酶催化体系将有助于发展生物催化的方法实现羧酸还原生成醛。

上海有机所刘文团队长期致力于2,2'-联吡啶类抗生素Caerulomycin (CAE)和Collismycin (COL)的生物合成途径研究。他们发现这两种天然产物的联吡啶骨架由极为相似的聚酮-非核糖体聚肽杂合酶（polyketide synthase-nonribosomal peptide synthetase hybrid, PKS-NRPS)在反式黄素蛋白的辅助下合成（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 9038–9041；Nat. Commun. 2021, 12, 3124）， 再经由相似的骨架后修饰：亮氨酸水解，羧基还原，转氨基化，氨基氧化以及甲基化得到成熟最终成熟的分子（图1）（Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 5472–5475; Synth. Syst. Biotechnol. 2017, 2, 137–146.)。

图1. 联吡啶抗生素CAE/COL的生物合成途径

在上述骨架后修饰途径中，羧基还原为醛的生化过程一直没有得到解析。近期，他们通过体内基因敲除、体外生化验证发现了一个新颖的双组份羧酸还原酶体系，它能高效地将联吡啶羧酸选择性地还原为醛(Org. Lett, 2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.1c04239)。该还原体系包含一个腺苷化蛋白和一个NADPH依赖的醛脱氢酶(ALDH)，通过腺苷化蛋白CaeF对羧基活化，生成AMP-连接的羧酸中间体，然后再由NADPH依赖的醛脱氢酶CaeB2催化AMP-连接的羧酸中间体还原得到醛基（图2）。醛脱氢酶长期被认为是氧化酶，主要催化将醛氧化得到羧酸的氧化反应，还没有催化AMP活化的羧酸盐还原为醛的还原反应的报道，本研究的结果拓展了醛脱氢酶催化氧化还原反应的多样性。更重要的是，不同于前期发现羧酸还原酶、CoA/ACP还原酶和NRPSs，2,2'-联吡啶抗生素中发现的双组份羧基还原体系，不需要载体蛋白参与，也不需要羧基底物预活化，能直接催化羧基专一性地还原为醛，具有良好的应用前景。基于该双组分系统在自然界中广泛存在的特性，有望将进一步通过基因挖掘、定向进化等手段发展基于该双组份系统获得醛的生物催化方法。

图2. 双组份还原酶体系形成醛的催化过程

刘文课题组陈明博士为本文的第一作者。上海中医药大学赵群飞副研究员，上海有机刘文组汤志军博士和刘文研究员为本文共同通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金委、中国科学院、上海有机所的大力资助。

该工作以“Investigation of 2,2′-Bipyridine Biosynthesis Reveals a Common Two-Component System for Aldehydes Production by Carboxylate Reduction”为题于近期发表在《Org. Lett》上。

原文链接
https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.1c04239

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