痛风和高尿酸血症药物治疗选择

来源/风湿界(zhgfsj)

痛风主要是由于患者体内尿酸盐的沉积所导致的晶体相关性关节病。现代医学研究表明，痛风的发病机制与高尿酸血症具有直接的联系。痛风不仅会对患者的骨关节、皮肤软组织造成损害，还会对患者的泌尿系统、心脑血管系统以及内分泌系统等造成损害。遗憾的是目前在临床上尚无彻底有效的根治方式，主要采用药物治疗为主，通过药物预防痛风的急性发作，进而改善高尿酸血症和预防关节炎复发，同时还可以防止因患者体内尿酸盐的沉积所造成关节破坏以及肾脏损害等。

急性痛风性关节炎治疗药物

1. 秋水仙碱

秋水仙碱是急性痛风性关节炎治疗的特效药物，其主要作用机理是通过抑制巨噬细胞吞噬尿酸钠晶体，从而对IL-1β的生成和释放进行抑制。值得注意的是采用秋水仙碱进行急性痛风性关节炎治疗过程中，很容易引发不良反应。临床研究发现秋水仙碱的峰值浓度在6ng/mL左右时便可起到有效缓解痛风疼痛的效果，同时临床研究结果表明在峰浓度相近的情况下，秋水仙碱的过度暴露应该是产生不良反应的主要原因。对急性痛风患者采用不同剂量的秋水仙碱进行治疗，结果显示采用低剂量和高剂量均可以有效缓解痛风患者的早期疼痛，两者疗效基本一致，但是低剂量治疗的安全性明显更高，与采用安慰剂进行痛风治疗的安全性相近。蒙龙等研究指出在痛风疾病治疗中，采用小剂量的秋水仙碱治疗方案相比常规剂量的治疗方案，在治疗有效率上差异无统计学意义，但是其不良反应发生几率明显降低。因此，目前在痛风疾病治疗的国际指南中已经将小剂量秋水仙碱的治疗方案作为唯一的疾病治疗方案，其主要原因是小剂量秋水仙碱治疗方案能够明显改善患者对药物的耐受性，在保障治疗效果的同时能够显著降低不良反应的发生几率。《2016年中国痛风诊疗指南》明确建议如果痛风患者对非甾体抗炎药物有应用禁忌，那么应该单独采用低剂量秋水仙碱进行治疗。

2. IL-1R拮抗剂

IL-1R拮抗剂主要是依据NALP3炎性体学说，通过在尿酸盐结晶介导的炎症反应中发挥作用来达到缓解痛风患者症状的目的。大量的临床实践研究表明IL-1R拮抗剂能够有效缓解痛风患者的疼痛，降低其炎症反应程度，并且对别嘌呤醇治疗的患者痛风发作可以进行有效预防。由于疗效显著，目前IL-1R拮抗剂已经成为治疗急性痛风的第四类药物。2016年EULAR表示如果急性痛风患者对于非甾体抗炎药、秋水仙碱和激素有禁忌，应该采用IL-1R拮抗剂进行治疗。

阿那白滞素是一种IL-1R拮抗剂，其治疗急性痛风的主要作用机理为阿那白滞素可以有效抑制ILlβ、IL-α与IL-1R结合，从而对IL-1的促炎效应进行有效抑制。Ottaviani等以40例传统药物治疗效果不理想的痛风患者作为研究对象，采用阿那白滞素皮下注射方式进行治疗，结果显示患者的治疗有效率高达90%。利纳西普作为人免疫球蛋白Fc的可溶性IL-1R融合蛋白，可以与IL-lβ和IL-α进行有效结合，进而阻断其生物活性。Terkeltaub等分别采用320mg利纳西普和50mg吲哚美辛对痛风患者进行治疗，结果显示采用利纳西普可以更好的缓解患者疼痛，降低不良反应的发生。Mitha等以248例2次及以上别嘌呤醇治疗后仍然有痛风发作的患者为研究对象，对其采用利纳西普进行治疗，结果显示利纳西普可以明显降低痛风的复发率。康奈单抗是一种人源化抗IL-1β类生物制剂，在2013年FDA将其正式批准用于治疗痛风性关节炎。Schlesinger选取147例对于非甾体抗炎药有禁忌或者对于秋水仙碱有禁忌的急性痛风患者为研究对象，对其均采用皮下一次注射150mg康奈单抗进行治疗，结果显示相比皮下一次注射40mg的曲安奈德，康奈单抗在缓解患者疼痛方面以及起效方面效果更加明显。因此目前该药主要针对那些对非甾体抗炎药和秋水仙碱有禁忌或者反复采用激素治疗但是效果不理想的痛风患者进行治疗。

尿酸生成抑制药物

1. 别嘌呤醇

对于肾功能正常的患者，别嘌呤醇被认为是一线降尿酸药物。虽然别嘌呤醇降尿酸效果显著，但是在治疗过程中别嘌呤醇特别容易引发一系列不良反应，因此严重超敏反应综合征是导致别嘌呤醇难以进一步推广应用的主要因素。据相关数据统计在采用别嘌呤醇进行降尿酸治疗的过程中，严重超敏反应综合征发生率为0.7‰，其死亡率为20%～25%。据临床分析，治疗过程中别嘌呤醇开始使用的剂量偏大是导致严重超敏反应综合征的主要原因，如果治疗初期采用小剂量能够降低严重超敏反应综合征的发生几率。现代医学研究认为别嘌呤醇引发的重症药疹具有显著的基因易感性，但是对于不同人种之间的这种基因易感性以及基因定位的灵敏性和特异性需要进一步深入研究。因此在使用别嘌呤醇降低尿酸的过程中可以在治疗初期采用小剂量（100mg/d），随后每隔2～4周适当增加剂量100mg，逐渐达到目标剂量值。据临床研究统计对于肾功能正常的患者来说，采用600mg/d～800mg/d的剂量进行治疗，尿酸达标率能够达到75%～80%。

2. 非布司他

非布司他属于非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，它可以通过抑制尿酸合成来达到降低血清尿酸浓度的目的。在采用非布司他进行降尿酸治疗时，不用考虑事物以及抗酸剂等对治疗效果的影响，但是对于存在中度以及轻度肾功能障碍的患者要适当调整剂量。临床研究结果表明非布司他在降低尿酸的有效性和安全性方面均明显优于其他降尿酸药物，采用每天120mg非布司他对患者进行治疗，降尿酸达标率高达95%。Bardin等采用回顾性研究方法对高尿酸患者进行分析，结果显示高尿酸患者如果对别嘌呤醇过敏，那么其对于非布司他存在皮肤反应风险的几率略有增加，但是别嘌呤醇过敏反应史不属于非布司他的禁忌证。

3. 托匹司他

托匹司他属于新型的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。因为它能同时抑制黄嘌呤脱氢酶和黄嘌呤氧化酶，所以在高尿酸患者的治疗效果方面它要优于别嘌呤醇。Hosoya等采用120mg/d的剂量对高尿酸患者进行治疗，结果显示尿酸降低幅度为30.8%。Hosoya以日本高尿酸血症患者作为研究对象，分析了托匹司他120mg/d和别嘌呤醇200mg/d的治疗有效性和安全性，结果显示两种治疗方案的差异无统计学意义。

尿酸排泄促进药物

1. Lesinurad

Lesinurad是全球首个尿酸盐重吸收转运因子抑制剂，其在2015年分别被FDA和EMA批准在美国和欧盟市场上市。Lesinurad的主要作用机制为可以对URAT1受体和OAT4活性进行有效抑制，阻断了近端肾小管对尿酸的重吸收作用。Lesinurad相比传统促尿酸排泄剂的主要优势为在治疗过程中对外侧的基底转运蛋白基本不构成影响，从而降低了药物之间的相互作用。同时在采用Lesinurad进行促尿酸排泄的过程中如果联合别嘌呤醇或非布司他等其他药物，可以明显提高尿酸达标率，并且安全系数较高。Fleischmann选取21例高尿酸血症患者作为研究对象，分析了Lesinurad和非布司他联合治疗的有效性和安全性，结果显示尿酸达标率为100%，并且在治疗过程中患者对药物的耐受性较好，药代动力学参数基本没有发生变化。Perez-Ruiz以对别嘌呤醇耐受的高尿酸血症患者作为研究对象，分别采用不同剂量的Lesinurad（200mg/d、400mg/d、600mg/d）进行治疗，结果显示三组高尿酸血症患者的尿酸均下降，但是对照组患者的尿酸水平增加了3%。

2. RDEA-3170

RDEA-3170是Lesinurad优化改良后得到的新一代URAT1抑制剂。据相关研究数据显示，在对URAT1的抑制方面，RDEA-3170的作用是Lesinurad的170倍，并且RDEA-3170具有选择性的尿酸重吸收抑制作用。临床实践结果表明采用40mg RDEA-3170能够促使高尿酸血症患者的尿酸下降60%左右，持续时间达到36h。

3. 尿酸酶

其典型药物为重组黄曲霉氧化酶和聚乙二醇化重组氧化酶，这两种药物均能够快速有效降低患者的血尿酸，对于重度高尿酸血症患者、难治性痛风患者以及肿瘤溶解综合征患者均具有较好的疗效。但是尿酸酶类药物容易诱发痛风的急性发作，同时容易引起患者的耐药性以及超敏反应。Trifilio等以高尿酸血症患者287例作为研究对象采用重组黄曲霉氧化酶进行治疗，每位高尿酸血症患者一次性给予3mg重组黄曲霉氧化酶，观察24h后每位患者的血清尿酸水平，结果显示有72%的患者尿酸水平达到正常标准。

结语

通过上述分析可以看出近年来关于痛风以及高尿酸血症治疗药物进展显著，包括秋水仙碱、Il-1R拮抗剂、尿酸生成抑制药物以及尿酸排泄促进药物等。虽然对某些药物的使用仍然需要在后续长期的使用过程中进一步进行评价，但是相信随着研究的不断进步，认识的不断深入，药物治疗将会在痛风以及高尿酸血症治疗方面取得更好的效果。

来源：孙佳. 治疗痛风和高尿酸血症药物进展. 中国处方药. 2019. 17(1): 28-29.

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编辑：寒香医路(张仲林)

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