来源/中草药杂志社（gh_c7927db0fb44）
胃病是胃相关疾病的统称，临床常见类型包括胃炎、胃溃疡、胃息肉、急性胃扩张等。现代医学普遍认为引发胃病的主要因素是幽门螺杆菌[1]。近年来，随着生活节奏变快，工作压力加大，饮食习惯越来越不规律、不健康，胃病在临床上也愈发常见。在中医药理论中，胃主降浊，若邪气犯胃，其通降之性受损，导致胃气不和。气机壅滞，则水反为湿，谷停为滞，形成气滞、血瘀、食积、痰结、湿阻、火郁等相因为患[2]。因其病机复杂多变，虚实交错，治疗胃病时用药也灵活多变。例如，同为慢性浅表性胃炎，肝胃不和型宜选用柴胡疏肝散以疏肝解郁、行气止痛，脾胃虚寒型则用建中和胃汤效果更佳。
数据挖掘是从大量随机而模糊的数据集中提取概念、规律、模式等有效信息的过程，包括分类分析、关联分析和聚类分析等。关联分析研究数据之间的相互依赖程度，其任务是从数据库中筛选得到支持度和置信度均大于给定值的规则。互信息熵（mutual information entropy，MIE）描述了2变量间某一变量取值对另一变量取值的确定能力，值越大代表确定能力越强。本研究基于以上2种方法对《中国药典》2020年版一部（简称《中国药典》）[3]中胃病相关中药成方制剂进行用药规律分析，同时创新性地将2种方法进行组合分析，以期深入挖掘用药规律，为胃病临床治疗及相关中药成方制剂的研究与开发提供参考。以《中国药典》的“成方制剂”部分为数据来源，设置“胃”“脘”“宽中”“纳呆”“呕恶”“食积”为检索词，在中药成方制剂功能主治项下进行筛选，得到263个中药成方制剂。收集其名称、处方、性状、功能主治、用量用法等内容，建立中药成方制剂数据库。查找处方所涉药材的性味归经、功效、用量等信息，建立药材数据库。对于《中国药典》未收录药材，使用药智数据网（https://db.yaozh. com/）、蒲标网（https://db.ouryao.com/）及中国知网（CNKI）辅助检索。对中药成方制剂，若药味组成、功能主治一致，仅剂型存在差异，则合并为某方，如小建中片、小建中合剂、小建中颗粒，均由桂枝、白芍、炙甘草、生姜、大枣5味药材组成，功效均为温中补虚、缓急止痛，用于脾胃虚寒、脘腹疼痛、喜温喜按、嘈杂吞酸、食少的治疗，因而合并为小建中方。经规范后，263个中药成方制剂被合并为196个。对单味药材遵循以下标准进行规范：（1）统一同物异名药材（如神曲、六神曲）。（2）药材来源相同而炮制方法不同，若其性味归经、功效主治相同，则合并为一（如山楂、炒山楂、焦山楂）；其性味归经、功效主治有显著差异，则分别收录（如地黄、熟地黄）。（3）药物的性味归经及功效主治、归类依据《中国药典》《中药学》第2版[4]及《临床中药学》第2版[5]规范统一，如陈皮味苦、辛，性温，归肺、脾经，有理气健脾、燥湿化痰的功效，用于脘腹胀满，食少吐泻，咳嗽痰多的治疗，属理气药。1.3.1 Apriori分析 对处方进行编号，使用Microsoft Excel 2019建立数据透视表。依据处方中是否有对应药材进行量化，有＝1、无＝0。统计药物使用频次，筛选得到使用频率≥4%的药材，使用软件IBM SPSS Modeler 18.0基于Apriori算法进行关联规则及网络分析。设置最低条件支持度为10%，最小规则置信度为65%，最大前项数为5，得到中药强关联规则。运用软件Cytoscape 3.9.1构建以药材为节点，两药同时出现频数为加权边的网络图。1.3.2 MIE分析 使用Microsoft Excel 2019按公式（1）～（4）计算药对MIE值并按降序排列。选择排名前25%的药对，运用Cytoscape 3.9.1构建以药材为节点，MIE值为加权边的药材配伍网络。使用扩展程序clusterMaker的Glay算法对网络节点进行聚类分析，保留规模不少于5种药材的集群，统计各集群药材数、60%以上药材包含于同一集群的中药成方制剂及各集群代表中药成方制剂。P (A, B) 为药材A和药材B出现在同一处方的概率，P (A) 为药材A在处方中出现的概率，P (B) 为药材B在处方中出现的概率，n表示药材出现次数，m表示总处方个数1.3.3 Apriori-MIE组合关联分析 Apriori算法与MIE分析目的均为确定对象之间联系的紧密程度，而MIE值相当于Apriori中规则支持度与提升度的对数之积。受刘乐乐等[6]提出并验证的一种基于属性互信息熵的量化关联规则的启发，结合两方法的基本原理及各自优势，本研究提出基于Apriori算法和MIE分析的组合关联分析。（1）Apriori全药材关联分析：依据数据库特性，设定合适的置信度、支持度及最大前项数，基于Apriori算法对药材数据库中所有药材进行关联分析。由于MIE值是规则支持度与提升度的对数之积，设置合适的置信度可减少计算数据量且得到较为核心的关联规则。本研究设定置信度为60%，最大前项数为5。（2）数据处理：对所得关联规则中仅前后项位置不同的条目进行合并，如2项关联规则A→B与B→A，合并为A&B。（3）MIE值计算及筛选：计算合并后条目的MIE值并筛选高MIE值规则。263个中药成方制剂中，99%可通过口服给药，代温炙膏、安阳精制膏仅可外用；有4个中药成方制剂可兼口服及外用，如云香祛风止痛酊。主要剂型按频数从高到低依次为丸剂（90个，34.22%）、胶囊剂（44个，16.73%）、片剂（42个，15.97%）、颗粒剂（40个，15.21%）、口服液（14个，5.32%）、散剂（11个，4.18%）、糖浆剂（7个，2.66%）。剂型较多的方剂有元胡止痛方（6个）、藿香正气方（5个）、小柴胡方（4个）等。196个中药成方制剂共涉及不重复中药352味。按功效可分为22类，主要包括清热药（69次，19.60%）、补虚药（38次，10.80%）、祛风湿药（29次，8.24%）、活血化瘀药（24次，6.82%）、理气药（21次，5.97%）、化痰药（21次，5.97%）等。对352味中药性味归经进行统计，发现药性以温（106，30.11%）、寒（80次，22.73%）、平（62次，17.61%）为主；药味以苦味（173次，49.15%）最多，此后依次为辛味（155次，44.03%）、甘味（131次，37.22%）、咸味（36次，10.23%）、酸味（27次，7.67%）等。药物归经中频数最高的为肝经，总计出现175次，占49.72%，肺经（142次，40.34%）、胃经（132次，37.50%）、脾经（126次，35.80%）也相对较高。涉及归经最多的中药为黄连，归于心、脾、胃、肝、胆、大肠经。352味中药中涉及贵重药材13味[7-8]，包括植物药7味，动物药6味（表1）。煎煮时应注意人参另煎，珍珠母先煎，沉香后下，阿胶烊化等特殊煎煮方法。对成方制剂中贵重药材的每日用量进行统计发现，多数贵重药材使用剂量小于《中国药典》推荐使用量，其中蟾酥的平均使用剂量最小，麝香次之。352味中药中涉及毒性中药34种（表2），其中大毒中药6种，有毒中药14种，小毒中药14种。矿物药2种，分别是朱砂、雄黄；动物药4种，包括蜈蚣、蟾酥、水蛭、土鳖虫；植物药28种，其中毛茛科（4种，川乌、草乌、制草乌、附子）最多，豆科（3种，山豆根、猪牙皂、大皂角）和芸香科（3种，九里香、两面针、吴茱萸）次之。植物来源的药材中，以根及根茎入药9种，如川乌、半夏等；果实入药6种，如猪牙皂、大皂角等；种子入药5种，如天仙子、牵牛子等。毒性中药物质基础主要为生物碱类、萜类化合物；毒性成分作用部位包括神经系统、消化系统、心血管系统等。治疗胃病相关中药成方制剂中毒性中药每日用量极低的有巴豆霜（0.001～0.010 g）、蜈蚣（0.009 g）、天仙子（0.019 g）等。352味药材累计频次1778次。其中频率≥4%的高频药材共57味，使用1130次，占比63.55%。频率从高到低的前5位中药依次为甘草（81次，41.33%）、陈皮（65次，33.16%）、木香（49次，25.00%）、茯苓（45次，22.96%）、白术（41次，20.92%）。具体分布见表3。共筛选得到强关联规则40条，其中2项强关联规则13条，包括麦芽→六神曲、麦芽→山楂、六神曲→麦芽等；3项强关联规则27条，包括厚朴＋甘草→陈皮、砂仁＋木香→陈皮、砂仁＋甘草→陈皮等，见表4。关联规则网络图见图1，线条越粗、颜色越深代表关联性越强。352种不重复药材形成5697个药对，高MIE的药对有六神曲-麦芽（0.082）、山楂-麦芽（0.070）、山楂-六神曲（0.053）等，见表5。MIE值越大，表示药材之间联系越强。以排名前25%的药对构建药材配伍网络，包括338个药材节点，1970条加权边。边的颜色深浅与MIE成正比。药材配伍网络节点按Glay法可形成12个药材集群（n≥5），见图2；集群所含药材及中药成方制剂统计结果见表6。Apriori-MIE组合关联分析MIE排名前20的关联规则见表7。分析发现，该方法得到了前2种方法单独分析时均未得到的重要关联规则“厚朴＋茯苓→广藿香”，为藿香正气方、保济方、香苏正胃丸等中药成方制剂的组成部分，有和中的功效。与2项关联规则不同，3项及以上关联规则的MIE值计算如“六神曲＋山楂→麦芽”与“麦芽＋山楂→六神曲”，由于条件支持度不同，提升度、MIE值随之不同，保留了关联分析的方向性。分析发现，治疗胃病中药药性以温、寒、平为主，药味苦、辛、甘居多。若外感寒邪内客于肺，则阳气不升、胃失和降、气血壅滞、不通而痛，法当温胃散寒、理气止痛，故用温性药而祛寒邪，辛味药以宣散。若胃热炽盛而气机不畅，宜用苦寒直折之法，性寒可清胃热，味苦能泻、能燥、能坚阴，有泻下通便、化湿运脾之功效，可治疗胃肠积滞、脘腹胀满[9]。归经分析结果显示，药物主要归肝经，肺、胃、脾次之。脾胃亏损，五脏相关，肝主疏泄，保持全身气机疏通畅达；脾胃为元气之本，胃气充盈而元气盛，脾胃受损则元气衰。李东垣认为，五脏六腑、九窍、十二经、十五络及四肢、肌肉皆受胃气滋养，脾胃虚则五脏六腑经络俱病，九窍不通，百病生焉[10]。统计分析发现，“大毒中药”中使用频数最高的为马钱子（2次），其毒性物质基础为士的宁、马钱子碱等生物碱类成分，毒性反应主要表现在中枢神经系统、消化系统、泌尿系统、心血管系统。研究表明，中毒剂量马钱子能够抑制呼吸中枢，导致呼吸肌痉挛引起窒息。目前马钱子减毒增效机制主要有2方面：一是通过与甘草、白术、苏木等配伍使用减毒，二是使用砂烫、油制、童便制、醋制、奶制等炮制方法减毒[11]。“有毒中药”中使用频数最高的为牵牛子（12次），毒性成分为牵牛子苷及生物碱类化合物。麦角醇、麦角新碱等麦角生物碱类化合物对中枢神经系统有明显毒作用，牵牛子苷则是牵牛子肾毒性的物质基础。研究发现经炮制后牵牛子苷分解，泻下作用减缓，毒性降低[12]。《中国药典》记载半夏用量为3～9 g，据统计临床上用量范围更广，为1.5～90.0 g，最大用量为最小用量的60倍，其中用量范围在10～12 g的使用频率最高，占总数的55.0%[13]。半夏有清半夏、法半夏、姜半夏等多种炮制品，用量不尽相同，生半夏用量小而最易中毒。通过炮制可降低半夏的毒副作用，其方法主要包括白矾浸泡、姜制、醋制、豆腐制等。“小毒中药”中使用频数最高的为吴茱萸（9次），毒性物质基础为挥发油、生物碱类化合物。体外实验表明，吴茱萸碱能显著抑制HEK 293细胞活性，给药细胞释放乳酸脱氢酶增加，肾细胞形态明显变化，同时自噬相关蛋白表达升高，表明吴茱萸碱肾细胞毒性可能与细胞自噬相关途径有关[14]。统计结果显示，治疗胃病的高频使用药材有甘草、陈皮、木香等。甘草是豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、胀果甘草G. inflata Bat.或光果甘草G. glabra L.的干燥根和根茎，有补脾益气、缓急止痛之功效，故可用于脾胃虚弱、脘腹、四肢挛急疼痛。需特别注意的是，甘草在治疗胃病相关中药成方制剂中出现次数最多，并非其治疗效果最佳，而是甘草能调和诸药，缓解药物毒性、烈性，故多数方剂均用此药。陈皮为芸香科植物橘Citrus reticulata Blanco.及其栽培变种的干燥成熟果皮，有理气健脾、燥湿化痰的功效，可用于治疗脘腹胀满、食少呕吐、咳嗽痰多。现代药理研究表明，陈皮中含有维生素C、挥发油、黄酮类化合物等多种成分。其中，挥发油能有效刺激胃肠道平滑肌，促进消化液分泌[15]；黄酮类化合物尤其是多甲氧基黄酮类化合物可以提高胃蛋白酶活性，促进胃液、胃蛋白酶排出，增强消化功能[16]。木香为菊科植物木香Aucklandia lappa Decne.的干燥根，有行气止痛、健脾消食的功效，常用于胸胁、脘腹胀痛、泻痢后重、食积不消、不思饮食。现代研究表明，木香对消化系统的作用主要体现在促进胃肠蠕动、保护胃黏膜、抗溃疡等方面[17]。木香中的去氢木香内酯可剂量相关性地抑制SGC-7901细胞增殖，促进细胞内活性氧自由基的产生，诱导细胞自噬性死亡和凋亡，抑制胃癌转移瘤生长[18]。此外，陈皮、木香均为理气药，甘草归于补虚药项下的补气药，与胃病气滞、气虚等主要病机相投。Apriori规则分析结果显示，强关联规则共40条，其中支持度从高到低依次为茯苓→陈皮、厚朴→陈皮、山楂→陈皮等；置信度从高到低依次为厚朴＋甘草→陈皮、砂仁＋木香→陈皮、麦芽→六神曲等。以上药对为香砂六君丸、香砂和中丸的主要药对。香砂六君方出自《太平惠民和剂局方》，由人参、白术、茯苓、甘草、陈皮、半夏、砂仁、木香8味药组成。一直到清代康熙年间罗美所著《古今名医方论·卷一》[19]中记载香砂六君方中所用仍为人参，至道光年间梁廉夫所著《不知医必要·卷二》[20]中则以党参替代人参，之后皆用党参。《中国药典》1963年版将该方记载为“香砂六君子丸”，此后至《中国药典》2020年版皆为“香砂六君丸”。党参为君药，味甘而性平，有健脾益肺、养血生津之功效。党参中含有黄酮、生物碱、糖类、皂苷等多种活性成分，其中党参多糖在糖类物质中占比较高[21]。杨自豪等[22]通过实验研究发现，党参多糖可能通过调控Toll样受体4/核因子-κB/miR-361-5p通路抑制胃癌细胞的增殖，诱导其凋亡。党参菊粉型果聚糖能通过改变肠道菌群组成从而改善胃肠代谢功能[23]。白术为臣药，苦温而健脾燥湿，与党参相伍，益气健脾之功益增。现代研究亦表明，党参提取物与白术提取物的混合物可促进小肠上皮细胞隐窝细胞株增殖，从而修复肠胃黏膜组织[24]。茯苓甘淡，健脾渗湿助运，走而不守；白术补中健脾，守而不走，二者相辅相成。陈皮健脾醒胃；木香健脾消食、行气止痛；半夏燥湿化痰、降逆止呕；甘草甘温益气，合党参、白术加强补中益气之力，又能调和诸药。诸药配合，可使气机调畅、脾胃复健、湿浊得化。近年来，有研究发现香砂六君丸联合子午流注穴位艾灸、温通刮痧法进行治疗可有效改善胃动力，促进胃排空[25-26]。也有研究采用中西医结合疗法，将香砂六君丸与西沙比利、胃复安、奥美拉唑等化学药合用，有疗效佳、复发率低、不良反应少等优点，可在临床进一步推广[27]。MIE值越大，两药材之间的联系越强。MIE值最大的药对有六神曲-麦芽、山楂-麦芽、山楂-六神曲等。山楂、麦芽、六神曲3味药合称“三仙”，其焦品效果更佳，名为“焦三仙”。麦芽行气消食、健脾开胃，可用于食积不消、脘腹胀痛。六神曲为面粉与杏仁、赤小豆及青蒿等药物混合后发酵而成的加工品，可健脾和胃、消酒食陈腐之积。其活性物质基础是质量控制与发酵工艺规范的关键难题，有研究发现六神曲中含有黄酮、苯丙素酸、香豆素等多种酚类成分，具有良好的抗氧化活性，可能在胃肠道疾病治疗中起到重要作用[28-29]。山楂富含维生素C、胡萝卜素及有机酸类化合物，味酸而甘，可促进消化酶分泌，增强胃蛋白酶活性[30]，有消食健胃、行气散瘀、化浊降脂的功效，尤善消肉食油腻之积滞。在治疗胃病相关中药成方制剂中，大山楂丸、山楂化滞丸、健胃消食片等多个处方中均体现以上药对，运用“消法”治疗食积停滞引起的嗳腐吞酸、脘腹胀痛等症。以MIE排序的前25%药对构建药材网络并进行集群分析发现，集群1以山楂、麦芽、槟榔、砂仁等药为核心，代表方有香砂枳术丸、开胃山楂丸、良附丸等。良附丸出自清代谢元庆的《良方集腋》[31]，由高良姜、香附2味药组成。高良姜长于温胃散寒，香附长于疏肝行气，二者合用善治疗寒凝气滞胃痛。近年来，良附丸从丸剂逐渐被开发为不同剂型，如良附滴丸、良附丸中药配方颗粒、良附口服液、良附微乳等，与传统良附丸相比，在治疗效果方面有明显优势[32-33]。集群2以银黄方为代表，所用药物为金银花和黄芩的提取物，有疏散风热、利咽解毒的功效，可用于治疗外感风热、肺胃热盛所致的咽喉干、咽痛、发热等症。原国家食品药品监督管理总局共批准291个银黄制剂的批准文号，除《中国药典》2020年版收录的常规剂型银黄丸、银黄片、银黄口服液、银黄颗粒4种外，还包括银黄滴丸、银黄分散片、银黄气雾剂、银黄泡腾片、银黄滴眼液等多种新剂型，可更大程度地满足临床不同给药需求[34]。通过对比可发现，Apriori关联分析与MIE分析均可确定数据或对象之间联系的紧密程度，且分析结果较接近。基于Apriori算法的关联分析是逐层迭代寻找数据库中频繁项集的过程，单条规则涉及药材数不小于2，其优势体现在研究某药与其他药物的配伍情况时，将该药作为前项进行分析，可得到相对更准确的结果。MIE法主要分析药对之间联系的紧密程度，单条规则仅涉及2味药材，由于同时包含了规则支持度和提升度2个指标，无须考虑前后项，如研究某一疾病的用药规律时，MIE分析具有其优越性。二者对比见表8。Apriori-MIE组合关联分析融合了2种方法各自优势，Apriori分析时设置合适的支持度、置信度进行筛选，可初步得到较为核心的2项及以上关联规则，减少数据收集及后续处理的工作量，同时对MIE分析仅能分析2味药材的联系这一不足进行了弥补；而MIE分析通过计算MIE值作为唯一指标且同时包含多个参数，避免了为得到更核心条目进行筛选时指标选择的问题，为数据分析带来一定方便。数据挖掘以大数据为基础分析数据间的关联性，具有较高的客观性与可信度，近年来已逐渐成为研究治疗某一疾病用药规律的新趋势。本研究以《中国药典》2020年版一部中与胃病相关中药成方制剂为研究对象，用Apriori关联分析、MIE分析及其组合分析的方法进行分析比较，发现了胃病治疗的重要配伍规律“山楂-麦芽-六神曲”“厚朴-茯苓-广藿香”等，在食积引起的脘腹胀痛和暑湿所致胃肠不适等方面有良好效果，为临床用药及中药成方制剂的研究与开发提供了参考。来 源：高苏雅，李 怡，姚鉴玲，周芷熠，钟祥健，马嘉慕，李仙仙，孙梦豫，齐晓丹，折改梅．关联分析和互信息熵联合探究《中国药典》胃病相关中药成方制剂用药规律 [J]. 中草药, 2023, 54(18):6006-6016.▲原标题：关联分析和互信息熵联合探究《中国药典》胃病相关中药成方制剂用药规律
▲素材来源：中草药杂志社 2023-09-20 07:30 天津
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