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卢实春教授解读《新英格兰医学杂志》最新综述《肝细胞癌》
张雯雯，卢实春*
中国人民解放军总医院肝胆外科
*通讯作者
肝癌的5年生存率仅为18%，是胰腺癌之后排名第二的致死性肿瘤。世界卫生组织估计，2030年全球将有超过100万患者死于肝癌。2000-2016年，美国肝癌死亡率增加了43%。
2019年4月11日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表《肝细胞癌》一文，综述了肝细胞癌的主要基因变异、重要流行病学特征和基于循证医学的治疗方法（Villanueva A. Hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2019;380:1450-62）。
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在此，我们邀请中国人民解放军总医院肝胆外科主任卢实春教授结合中国肝癌领域的外科临床实践解读这篇综述，并在精准医学、肿瘤免疫疗法以及未来医师培养等方面，对NEJM的综述提供了重要补充。
大多数原发性肝癌是肝细胞癌。在全球范围内，肝癌是癌症相关的第四大死因，排名新发癌症病例第六位。肝细胞癌大多发生于有基础肝病的患者，主要由乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）感染或者酒精滥用导致（参见“《新英格兰医学杂志》综述：2030全球范围消除慢性肝炎”），逐渐增多的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与代谢综合征和肥胖也增加了肝癌的风险。
全球每年新增肝癌78 万例，其中中国超过35万例，因此累计肝癌现症人群基数庞大、总的五年生存率仍然很低[1]。据《中国肿瘤登记年报》统计数字显示，2003-2015年中国肝癌五年整体生存率只有12.5% [2]，形式非常严峻。
慢性肝病患者持续存在肝脏炎症、纤维化和异常肝细胞再生。这些异常可导致肝硬化，最终形成发育不良结节，而发育不良结节是真正的瘤前病变。其他分子改变为发育不良细胞提供了增殖、侵袭和生存优势，并完成了向完全肝细胞癌的转变（图1）。肝细胞癌也可发生于患慢性肝病但未形成肝硬化或明显炎症的患者（如HBV感染者）。
在全球范围内，HBV感染是发生肝细胞癌的主要原因，饮食中的黄曲霉素B1进一步增加了HBV感染者患肝细胞癌的风险。HBV感染具有直接致癌作用，而无晚期纤维化的HCV感染者很少发生肝细胞癌。酒精性肝硬化是肝细胞癌的另一个常见原因。
图1. 肝细胞癌的主要基因改变和分子分类
图2. 肝硬化患者肝脏结节的诊断流程
在肝硬化患者中，肝细胞癌可通过影像学技术诊断（图2）。对于结节直径大于1 cm的肝硬化患者，CT或MRI增强扫描诊断肝细胞癌的灵敏度为66-82%，特异度高于90%。对于影像学检查不明确的结节或无肝硬化患者的结节，疾病诊断有赖于活检。结节直径小于1 cm的肝硬化患者应每3-4个月进行1次超声监测，如果结节大小在12个月后保持稳定，可考虑恢复常规监测。
1999年提出的肝癌巴塞罗那（BCLC）分期是目前应用最广泛的分期系统，是肝细胞癌临床试验设计的公认基准。该分期将患者分成五期，并为每个分期提出治疗建议（图3）。
图3. 肝细胞癌治疗的临床流程
肝癌的治疗包括外科治疗、肿瘤消融术、经动脉治疗及全身性治疗几种方法。
1）外科治疗
最适合切除术的是有早期（BCLC分期0或A）单发肿瘤、体能状态良好、肝功能保留良好并且无临床显著门静脉高压的患者。随着现代肝胆外科的发展，过去50年以来，肝癌的治疗取得了巨大的进步，可切除肝癌患者的五年生存率已经提高到了50%以上，甚至有的早期肝癌能达到70%左右[3]。治愈性外科技术等的广泛应用，更使小肝癌达到根治性效果，其五年生存率近80% [4]。
其中，肝胆肿瘤手术的微创化，包括腹腔镜技术、机器人技术等，功不可没。近期的国内外资料初步显示，由富有经验的大容量肝外科中心外科医生对经过严格选择的肝胆胰肿瘤患者进行微创手术，其五年生存率和复发率接近于常规肝胆外科手术治疗所达到的效果，且具有更好的术后恢复过程（更短的康复时间），更少的住院时间，更少的身体痛苦等[5-7]。
2）介入治疗
不适合手术的0或A期肿瘤患者被推荐接受消融术。主要方法是影像引导的经皮射频消融术，通过诱导肿瘤内高温的方式实现肿瘤坏死。与切除术相比，消融术并发症较少，但对较大肿瘤的局部控制效果较差。
中期肿瘤（BCLC B期）患者应考虑经动脉治疗，其主要方法是经动脉化疗栓塞术（TACE）。该方法需要在动脉内输入细胞毒性药物，然后立即栓塞肿瘤的供血血管。失代偿期肝硬化患者不应考虑TACE。
选择性体内放疗（SIRT）是另一种经动脉治疗方法，常用于BCLC B期肿瘤患者。其方法是动脉内输入放射性同位素钇-90微球。
3）全身性治疗
全身性治疗推荐用于晚期疾病（BCLC C期）患者或经动脉治疗后发生进展的中期疾病（BCLC B期）患者。索拉非尼是美国食品药品管理局（FDA）批准的肝细胞癌第一种全身性治疗药物，也是标准一线治疗，瑞戈非尼则是FDA批准的第一种二线治疗药物。
肝细胞癌累积了包括基因突变和染色体畸变在内的体细胞DNA的改变。因此，肝癌靶向治疗选用药物的关键是对与发病机制相关的信号通路驱动与可操作变异（actionable variants）的鉴识。二代基因测序（NGS）等组学技术提供了这种能力[8-10]。据COSMIC Database资料，西方人群肝癌基因变异谱中8个基因人群频率超过5%，主要集中在基因组不稳定性、永生化和WNT等信号通路。据GenomiCare资料，中国人群中有20多个基因变异频率超过5%，主要集中在基因组不稳定性、血管生成、细胞周期失控、生长因子、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，且拷贝数变异非常多。目前，与肝脏肿瘤血管生成相关的靶点VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRɑ、RTK、KIT、RET，均已用于临床。
图4. 经过3期试验评估的晚期肝细胞癌全身性治疗
4）免疫治疗
作为全身性治疗的一种，免疫治疗带给肝细胞癌患者的临床获益正在显现。在研的六大类免疫疗法中[11]，免疫检查点抑制剂是目前最常用的免疫治疗方案，已然成为肿瘤学新的治疗支柱。其中，CTLA-4抑制剂tremelimumab的部分缓解率为17.6%；在接受索拉非尼治疗后发生疾病进展或不可接受的不良事件的患者中，PD-1抑制剂纳武利尤单抗使患者达到了15.6个月的中位生存期，55%的缓解持续时间超过12个月。纳武利尤单抗也因此获得FDA的批准。
进一步提高免疫检查点抑制剂对肝细胞癌的疗效，还需要我们阐明其发挥作用的肿瘤微环境以及生物标志物。肝癌的微环境中存在着多种相互作用的细胞类型，如T细胞、肿瘤相关的巨噬细胞、肿瘤相关的成纤维细胞、血管内皮细胞、星型细胞等。它们之间通过相关的信号通路相互作用，与驱动基因一道影响肿瘤细胞的生长、侵袭、转移等生物学行为[12]。肿瘤微环境中存在大量免疫抑制的物质或因子，使免疫系统无法正常运转。
免疫治疗需要改良肿瘤微环境，让免疫系统恢复正常监视与清除能力，真正地攻击肿瘤细胞。免疫治疗通常比传统治疗和靶向治疗更有效、耐受性更好，但很多患者对免疫治疗的反应程度很不一致。最近刊登在Nature Reviews Clinical Oncology 上的一篇综述将肿瘤微环境分为4个模型[13]，可以帮助我们理解肿瘤微环境，对症治疗。为了确定合适的联合免疫疗法，需要进一步确定每个癌种所使用的免疫抑制机制，从而促进新型疗法的发展或现有疗法的再次利用。
当前免疫治疗有效的生物标志物为肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）及其相关因素，如微卫星高度不稳定（microsatellite instability-high，MSI-H）和错配基因修复缺失（mismatch-repair deficiency，MMR）。新近还发现基因的插入缺失突变（indels）会产生大量异常蛋白，导致免疫系统的激活。indel越多的肿瘤组织，对PD-1单抗免疫治疗越敏感，潜在获益越大[14,15]。这些潜在的生物标志物均指向一个共同点——突变相关新抗原（mutation-associated neoantigen）。量化描述TMB可分为如下3类：TMB-High≥20个突变/MB；6个突变/MB≤TMB-intermediate<20个突变/MB；TMB-Low≤6个突变/MB。
目前，免疫检查点抑制剂联合血管靶向药物成为了肝癌临床研究的热点。联合治疗方案旨在扩大从精准免疫医疗方案中获益患者的范围[16]，提高疗效，减少剂量以减少副作用。一方面，单一疗法与具有协同作用机制的药物相结合，增强了该单一疗法的临床疗效。如PD-1单抗联合多靶点激酶抑制剂仑伐替尼治疗晚期肝癌的1b期研究取得良好的生存获益，两药相辅相成、协同增效显著。由第三方独立评估的ORR达到60%，疾病控制率高达93.3%，而mOS和mPFS都明显延长[17,18]。
另一方面，免疫治疗与传统的手术、精准放疗、化疗、靶向治疗的联合也是未来的方向。由这些治疗引起的肿瘤细胞坏死崩解过程可以释放新的肿瘤抗原，能起到免疫增强的效果[19]。在这一理论指导下，我们新近报告的肝胆肿瘤术后难治性复发病例联合治疗的初步临床效果也令人鼓舞[20]。
由于我们对肝癌驱动基因突变理解的不断深入，以及靶向药物和肿瘤免疫治疗的异军突起，精准医学理念在肝胆外科逐渐深入人心，其进步日渐显示出潜在价值。精准医学在肝胆肿瘤的治疗上，给我们带来了更多的希望和选择。从长远来看，精准医学的发展将会成为肝胆外科，特别是肝胆肿瘤外科学科发展的动力。我们认为，未来肝癌的治疗思路应该集中在精准医学如何在肝胆外科临床转化。肝胆外科医生尤其应该关注以下三点：
第一，对不可切除的“晚期”肝癌，通过精准的新辅助治疗方式来达到肿瘤“降期”的目的，让一部分不可切除患者转化为可切除。这一理念其实早已提出[21-23]，从肝癌治疗的历史资料来看，一定比例的不可切除肝癌病例在精准医学理念方案指导下达成手术前降期的目标是可行的，但目前尚缺乏证据度高的数据支持[24,25]。
第二，将精准预防转化到外科术后高危复发风险的肝癌患者。肿瘤数目较多、肿瘤体积较大、伴随微血管侵犯或大血管侵犯，或是分期较高的IIB或IIIB的这一类患者，术后必须进行一线预防。虽然目前还没有精准的标准预防方案，但正在进行的临床研究将很快带给我们答案[26,27] ( Clinical Trials Identifier: NCT01761266、NCT00427973、NCT00576056、NCT00627042、NCT00787787等)。
第三，大部分肝癌患者即使在切除肿瘤以后，五年复发率仍高达80%，严重影响了患者的总体生存获益。对于这类患者，建议将整合了精准医学理念的篮式和伞式临床试验（Clinical Trials Identifier: NCT01121588，NCT02154490） [28-31]和中国医疗实践的智慧如“异病同治”和“同病异治”理念相结合，即用同一种药物治疗具有相同靶点的不同疾病，或在疾病相同但靶点不同时使用不同药物进行辨证施治。个体化的精准医疗，可以让部分病人的病情得到完全缓解控制，将疾病转变成慢病状态，从而获得长期的生存[20]。
我们近期的临床实践初步显示，无论是在难治性复发性肝癌，还是不可手术切除的晚期肝癌，以及肝癌术后高危患者的复发预防方面，精准医学理念都显示出潜在的优势和作用[32]，让这部分患者转换成慢病状态，从而达到长期生存，“与瘤共舞”的目的。
新时代呼唤具有全新知识的肝胆肿瘤外科医生，例如精准医学知识。这涉及到精准医学在肝胆肿瘤治疗从业人员中的教育培训问题。从学科建设来讲，一定要把精准医学的理念贯穿到肝胆外科学科发展的整体框架中去，在科研项目的设立，年轻大夫的培养，以及临床方案的制定中都要有精准医学理念的落地。
在知识结构方面，新时代对青年外科医生的培养提出了更高的要求。我们深切体会到精准外科手术是基石，而精准医学理念的融入则让手术刀更“锋利”。后组学时代的现代肝胆外科医师不仅要会操作有形的刀，能够操作腹腔镜和机器人，也需要应用无形的“分子刀”来保证和提高“有形的刀”的效果。两者相辅而成，相得益彰。这无疑给年轻的肝胆外科医生带来了更多的挑战。除了传统“三基”等外科知识和技能的学习更新，年轻的肝胆外科医生还需要学习掌精准医学的知识基础，可谓任重而道远。
肝细胞癌的临床治疗在过去10年中有所改进。3期临床试验显示疗效的全身性治疗药物不断增多。随之而来的挑战是确定序贯全身性治疗的顺序，以最小的毒性和成本使临床获益最大化。精准医学和免疫疗法将是应对这一挑战的有力工具。
作者介绍
卢实春，主任医师，教授，博士生导师。现任中国人民解放军总医院肝胆外科主任、中华预防医学会肝胆胰疾病防控专业委员会主任委员、中华医学会器官移植分会肝移植学组、外科学分会肝移植学组委员、全军器官移植专业委员会常务委员、中国医师协会器官移植医师专业委员会常务委员。《中华肝胆外科杂志》副总编、《中华外科杂志》编委、《中华器官移植杂志》编委、《中华肝脏病杂志》编委、《中华消化外科杂志》等杂志编委。累计参与完成各种肝移植逾千例，其他肝胆胰大型手术五千余例，在肝胆胰良恶性疾病外科治疗、终末期肝胆病以及急性肝功能衰竭肝移植方面有丰富的经验，主要研究方向为肝胆外科疾病、精准医学、肝再生医学、移植学及移植免疫。获得省市级科研成果奖三项，主持国家级省部级以上课题十余项，发表相关论文一百七十余篇，含在Science、Cell Stem Cell、Hepatology、Journal for Immunotherapy of Cancer（JITC）等杂志发表SCI论文近五十篇。
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