罕见！NEJM同期3项临床试验，靶向同一靶点

自全球第一个靶向药伊马替尼（NEJM说《我不是药神》中的格列卫“改变了一切”）的1期临床试验在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表后，小分子靶向药的临床研究在NEJM上层出不穷。然而，针对同一靶点的3种不同药物的临床试验在同一期NEJM发表，则非常罕见。

2019年12月19日，奥拉帕利（olaparib）、尼拉帕利（niraparib）和维利帕利（veliparib）3种PARP抑制剂的临床试验发表于NEJM，正式公布了它们一线（维持）治疗晚期卵巢癌的3期临床试验的阳性结果，这也宣告了卵巢癌个性化治疗的到来。PARP抑制剂将PARP限制在DNA单链断裂位点，从而阻止这些断裂的修复，并导致无法被有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤细胞准确修复的DNA双链断裂。简单地说，PARP抑制剂对细胞DNA损伤修复的抑制，对于正常细胞影响很小，但对于携带BRCA1/BRCA2突变或HRD的肿瘤细胞通常是致命的。NEJM负责肿瘤领域的责任编辑（Deputy Editor）Dan Longo博士在同期配发的评论中指出，这3项试验结果让“高级别浆液性卵巢癌的分类和治疗形成了更加理性的模式”（N Engl J Med 2019;381:2471-2474）。然而，他同时也强调，虽然几个PARP抑制剂试验都采取了同一个试剂盒检测卵巢癌患者是否存在HRD，但不同的临床试验采取了不同的界限值来判断，却取得了类似的疗效。这意味着我们尚未精确地找到PARP抑制剂的更大范围的获益人群。因此，NEJM的评论认为，当前，医生仍需根据卵巢癌患者的BRCA突变和HRD评分，审慎地评估其风险-获益。Longo博士说， PARP抑制剂的价值最终将依赖于找到“准确的HRD评分作为生物标志物”，并且证明这3种抑制剂能够取得“明显的生存优势”。在此，我们邀请中山大学附属第一医院妇产科胡争教授点评这3项研究。阅读全文，请点击小程序图片。

续写卵巢癌治疗模式新篇章

——PARP抑制剂一线治疗

胡争

中山大学附属第一医院妇产科

时至今日，卵巢癌死亡率仍高居女性生殖系统恶性肿瘤首位[1]，铂类药物与紫杉醇的联合化疗一直是晚期卵巢癌患者的一线治疗方案[2]，但高达70%的晚期卵巢癌患者完全缓解或部分缓解后3年内复发[3]。如何有效提高患者生存率，寻找新的治疗策略是当前卵巢癌研究亟需解决的问题。

2005年研究首次报道BRCA突变的肿瘤对PARP抑制剂敏感[4,5]，其可谓携带BRCA突变肿瘤治疗史上里程碑式的事件。卵巢癌中携带BRCA1/2突变人群达到15%左右[6]，而中国人群中胚系BRCA1/2突变更是达到卵巢癌的28.5% [7]，PARP抑制剂的临床应用给卵巢癌治疗展现了一种全新的治疗概念。2014年12月，FDA批准PARP抑制剂奥拉帕利用于治疗卵巢癌，2018年奥拉帕利成为中国上市的第一个卵巢癌靶向药，获批用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。

我们虽然见证了PARP抑制剂在晚期卵巢癌患者维持治疗中的突破性进展[8,9]，但由于此前研究获益人群主要是携带BRCA1/2突变的患者。为了扩大PARP抑制剂获益人群，PARP抑制剂联合其它靶向药物甚至其单药在一线治疗中的效应一直在积极探索之中，2019年三项PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗的3期临床研究结果正式发表于12月19日出版的《新英格兰医学杂志》，又一次为卵巢癌患者的治疗续写出新的篇章。

1. PARP抑制剂单药联合抗血管生成药的一线维持治疗

同样是一线维持治疗，PAOLA-1/ENGOT-ov25临床研究[10]针对铂化疗和贝伐珠单抗治疗后的新诊断晚期卵巢癌患者，而不再局限于携带BRCA1/2突变。此次研究进行奥拉帕利（olaparib）和贝伐珠单抗维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗。结果显示，相对于对照组的无进展生存期（PFS）16.6个月，联合治疗组所有患者PFS高达到22.1个月，其中同源重组缺陷（HRD）阳性和BRCA突变患者临床获益最大（HRD阳性：37.2个月vs 17.7个月；BRCA突变：37.2个月vs 21.7个月）。在不携带BRCA1/2突变患者中，治疗组和对照组的PFS分别是18.9个月和16.0个月，但当同时存在其他HRD基因突变，患者的PFS从16.6个月延长到了28.1个月。遗憾的是对于HRD阴性患者，联合治疗和对照组的中位PFS分别为16.6个月和16.2个月，没有临床获益（HR，1；95% CI，0.75–1.35）。

研究者判定的无进展生存率的Kaplan-Meier估计值[10]

2. PARP抑制剂单药一线维持治疗

PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012临床试验[11]则是一项不考虑BRCA及HRD突变，而将PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib）单药作为卵巢癌一线维持治疗的3期临床试验。该研究证实，相对于对照组，尼拉帕利维持治疗患者的肿瘤复发风险降低了38%（HR，0.62；95% CI，0.50–0.76），其PFS与对照组相比为13.8个月vs 8.2个月，而且无论是HRD阳性或是HRD阴性的患者都展示了统计学意义的临床获益。总体来说HRD患者治疗的受益性更明显，其疾病复发或疾病进展的风险降低了57%（HR，0.43；95% CI，0.31–0.59）。相对于对照组，治疗组PFS延长一倍以上（21.9个月vs 10.4个月）。虽然结果显示在HRD阴性患者中，尼拉帕利治疗组疾病进展风险降低32%（HR，0.68；95% CI，0.49–0.94），但是治疗组比对照组仅延长2.7个月的PFS（8.1个月vs 5.4个月），这个结果是否具有临床意义需要我们进一步探讨。

两个主要人群的无进展生存期[11]

3. PARP抑制剂联合化疗的一线治疗

更为值得关注的是，VELIA/GOG-3005临床实验[12]不仅仅是将PARP抑制剂作为一线化疗后的维持治疗，而是使用维利帕利（veliparib）联合一线化疗（卡铂和紫杉醇），对先前未经治疗的Ⅲ期或IV期恶性卵巢癌患者进行治疗，同时评估了维利帕利联合化疗作为单一疗法进行维持治疗的治疗效果。研究结果证明，在所有研究参与者中，维利帕利联合治疗的PFS可达到23.5个月，而对照组为17.3个月。对于HRD患者，联合治疗的PFS为31.9个月，而对照治疗仅为20.5个月；HRD阴性人群中，维利帕利和对照组的中位PFS分别为15.0个月和11.5个月，风险降低了19%（HR，0.81；95% CI，0.60–1.09），但这一结果与PRIMA实验同样值得深思。

在维利帕利全程治疗组和对照组中，无进展生存率的Kaplan-Meier估计值[12]

展望

这三项关于PARP抑制剂联合常规化疗的新疗法研究成果激动人心，对卵巢癌肿瘤治疗具有重要意义。我们看到PARP抑制剂组相比其他治疗组，交出了最优的答卷。这些结果将PARP抑制剂在将卵巢癌中的维持治疗向前进一步推进，覆盖了更多的患者。

3种PARP抑制剂治疗卵巢癌的比较（来源：N Engl J Med 2019;381:2471-2474）

但是从这几项研究我们可以看出，治疗扩大了之前仅BRCA突变人群，HRD阳性患者在PARP抑制剂治疗中临床获益显著，但试验结果也显示，HRD阴性人群在尼拉帕利和维利帕利治疗中也获得具有统计学意义的临床获益，虽然两者的PFS相对于试验组延长分别只有2.7个月和3.5个月，但是我们考虑到两项研究的入组人群均是卵巢晚期患者，尤其是尼拉帕利实验的对照组PFS也仅5.4个月，因此这个结果也难能可贵了。

目前PARP抑制剂的用法主要是维持治疗，也就是接续在铂类药物化疗后，用于延缓化疗后完全/部分缓解患者的病情进展。但是VELIA/GOG-3005的研究则是将维利帕利提前到更早的治疗，与一线化疗药物联用作为初始治疗，然后单药维持，我们发现HRD患者PFS达到了31.9个月，相对对照组延长近1年的时间。同时我们也注意到尼拉帕利和维利帕利临床试验中并未使用抗血管生成药。

也许在不久的将来，基于这三项研究结果以及未来更多的试验评估结果，联合用药或将成为临床治疗卵巢癌的首选治疗方案。但是，我们还有很多问题并未解决：

PARP抑制剂是否能够作为一线治疗药物？

或与一线化疗药物联用最佳方案？

抗血管生成药物是否需要？

HRD阴性人群治疗优化方案？

……

但仅现在来说，不论是一线还是维持治疗，PARP抑制剂均会使更多卵巢癌患者获益。

故事仍在继续，而且备受关注，PARP抑制剂对晚期卵巢癌一线治疗格局将会带来怎样的改变？让我们静待更多续集。

作者介绍

胡争，教授，博士生导师，国家科技部重大专项首席科学家，国家中组部“万人计划”青年拨尖人才，国家自然科学基金–国际（地区）合作与交流（NSFC-BRICS国际组织）项目牵头科学家。主要从事妇产科临床工作及科研研究。近五年来，在宫颈癌中HPV病毒感染人类整合热点确定、创新分子剪辑技术逆转宫颈癌前病变、肿瘤转移与侵袭机制、宫颈癌精准医疗等方面取得了多项具有国际影响力的创新性成果。主要研究成果以第一作者或通讯作者发表SCI论文16篇，包括Nature Genetics、JCI等。研究成果多次获得国内外同行肯定，相关研究结论入选Prime 1000，并被Nature、Nature Biotechnology、Nature Reviews Cancer等顶级杂志正面引用。

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参考文献

1. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, et al. Ovarian cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 2018;68:284-96.2. Armstrong DK, Alvarez RD, Bakkum-Gamez JN, et al. NCCN Guidelines Insights: Ovarian Cancer, Version 1.2019. J Natl Compr Canc Netw 2019;17:896-909.3. Ledermann JA, Raja FA, Fotopoulou C, et al. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24 Suppl 6:vi24-32.4. Bryant HE, Schultz N, Thomas HD, et al. Specific killing of BRCA2-deficient tumours with inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase. Nature 2005;434:913-7.5. Farmer H, McCabe N, Lord CJ, et al. Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy. Nature 2005;434:917-21.6. Ramus SJ, Gayther SA. The contribution of BRCA1 and BRCA2 to ovarian cancer. Mol Oncol 2009;3:138-50.7. Wu X, Wu L, Kong B, et al. The first nationwide multicenter prevalence study of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in Chinese ovarian cancer patients. Int J Gynecol Cancer 2017;27:1650-7.8. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2018;379:2495-505.9. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2017;18:1274-84.10. Ray-Coquard I, Pautier P, S. Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 2019;381:2416-28.11. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, et al. Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 2019;381:2391-2402.12. Coleman RL, Fleming GF, Brady MF, et al. Veliparib with first-line chemotherapy and as maintenance therapy in ovarian cancer. N Engl J Med 2019;381:2403-15.

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