2022年，消化道肿瘤在免疫治疗、精准靶向治疗、ctDNA指导治疗决策等方面取得进展。《NEJM医学前沿》特邀中山大学肿瘤防治中心内科徐瑞华教授团队撰文回顾食管癌、胃癌和结直肠癌治疗领域的进展及有待解决的问题。
《NEJM医学前沿》由嘉会医学研究和教育集团（J-Med）与《新英格兰医学杂志》（NEJM）联手打造。我们连续第5年推出各重要疾病领域临床研究盘点，敬请期待。
骆卉妍，何叶，徐瑞华*
中山大学肿瘤防治中心内科
*通讯作者
如果说食管癌治疗在2021年全面迎来免疫治疗时代，那么免疫治疗联合放/化疗新辅助治疗则在2022年取得进一步进展。免疫联合化疗在晚期食管癌一线治疗中的地位得以再次巩固，PD-1单抗的选择日趋多样化，晚期二线治疗中免疫联合治疗初步疗效显著。新辅助放化疗联合手术是目前局部晚期可手术食管癌的标准治疗方案，但其复发率仍较高，新辅助治疗的模式一直存在较大争议。JCOG 1109研究是一项比较新辅助化疗CF（顺铂+氟脲嘧啶[5-FU]）、新辅助化疗DCF（多西他赛+顺铂+5-FU）、新辅助化疗CF联合放疗用于局部晚期食管癌的随机对照3期临床试验，主要研究终点为总生存期（OS），其结果在2022年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）公布[1]。对比新辅助化疗CF组，新辅助化疗DCF组中位总生存期（mOS；未达到 vs. 4.6年）和中位无进展生存期（mPFS；未达到 vs. 2.7年）均显著延长。而新辅助化疗CF组和新辅助化疗CF联合放疗组在OS和PFS方面均无明显差别。该研究也对食管癌术前新辅助放化疗的标准治疗模式提出了新挑战。针对局部晚期可切除食管鳞癌，近来围手术期免疫联合化疗或放化疗的研究越来越多，也成为了目前局部晚期食管癌的重点研究方向。2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的1b期SCALE-1试验[2]结果显示，特瑞普利单抗+短周期新辅助放化疗（紫杉醇+卡铂）在局部晚期可切除食管鳞癌患者中主要病理缓解（MPR）率达80%，完全病理缓解（pCR）率达55%。另一项特瑞普利单抗+新辅助放化疗（紫杉醇+顺铂）治疗局部晚期可切食管鳞癌的结果类似[3]，MPR率为77%，pCR率为54%。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新药sotigalimab（CD40激动剂）联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗食管癌的2期临床试验[4]，pCR率为36%，其中腺癌pCR率30%，鳞癌pCR率60%，总MPR率64%。值得注意的是，上述新辅助免疫联合治疗的研究大多为小样本研究，各研究之间的pCR率有一定差异，最佳的联合治疗策略、联合治疗时机及联合治疗顺序仍未明确，需要更多大样本及随机对照试验的探索和证实，长期生存结果也有待进一步确定。晚期一线免疫联合治疗地位巩固，PD-1单抗选择多样化2022 ASCO年会对CheckMate 648研究进行了更新报道[10]，纳武利尤单抗联合化疗组、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免疫治疗组较单纯化疗都取得了更长的二线治疗无进展生存期（PFS2）和缓解持续时间（DOR），进一步支持了免疫治疗用于食管癌一线标准治疗方案。另外，CheckMate 648中双免治疗的阳性结果也提示部分特定食管癌患者有望接受“去化疗”治疗。RATIONALE 306是一项随机、全球、安慰剂对照、双盲3期的临床试验，该研究探索了替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞癌，主要研究终点是意向治疗人群（ITT）的总生存期。2022年欧洲肿瘤内科学会-世界胃肠道肿瘤大会（ESMO-WCGI）发布了RATIONALE 306期中分析数据[11]，替雷利珠单抗联合化疗和对照组mOS分别为17.2 vs. 10.6个月（风险比[HR]，0.66），mPFS分别为7.3 vs. 5.6个月（HR，0.62）。无论PD-L1表达高低，患者均可从免疫联合化疗方案中获益。2022 ESMO亚洲年会（ESMO Asia）报道了该研究亚洲亚组的数据[12]，其与全人群结果一致。在亚洲亚组中替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组mOS分别为18.3 vs. 11.5个月（HR，0.67），mPFS分别为7.2 vs. 5.6个月（未分层HR，0.62）。ASTRUM-007研究是由中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授牵头的随机、对照、双盲、多中心3期临床试验，探索了国产PD-1单抗斯鲁利单抗联合化疗与单纯化疗用于PD-L1阳性（综合阳性评分[CPS]≥1）局部晚期/转移性不可切除食管鳞癌一线治疗的疗效与安全性，化疗方案采用的是剂量密集的FP（顺铂+5-FU）方案，主要研究终点为ITT人群OS和PFS。该研究在2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）大会和2022年ESMO ASIA进行了口头报告[13]，结果显示，斯鲁利单抗联合化疗对比单纯化疗组OS和PFS均显著改善，mOS分别为15.3 vs. 11.8个月（HR，0.68），mPFS分别为5.8 vs. 5.3个月（HR，0.60），达到研究双终点优效性。亚组分析发现，CPS评分高的患者获益更加明显，对CPS≥10人群，斯鲁利单抗联合化疗组对比单纯化疗组的mPFS分别为7.1 vs. 5.3个月（HR，0.48；P<0.0001），mOS分别为18.6 vs. 13.9个月（HR，0.59；P=0.0082）。RATIONALE 306和ASTRUM-007研究为免疫联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌再次增添了有力证据，提供了新的PD-1抗体药物选择。同时我们也看到，在这7项研究当中，并非所有患者都能从一线免疫联合化疗中实现长期生存获益。如何进一步扩大免疫治疗获益人群，让更多患者能长期生存获益，是未来我们应该密切关注和亟待解决的问题。在晚期食管癌二线治疗当中，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、RATIONALE 302等研究奠定了二线免疫治疗成为标准方案的坚实基础。考虑到单药免疫治疗的疗效有限，2022年免疫治疗联合抗血管生成、靶向治疗和化疗等模式也在积极探索中。相较单药，联合治疗在有效率方面有一定提升，但仍需要更多研究去验证这些初步结果、探索最佳联合方式以及逆转免疫耐药等问题。2022 ESMO公布的一项2期研究的初步数据[14]显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗的靶免联合方案在二线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）为43%，疾病控制率（DCR）为73.3%，mPFS为6.9个月。在PD-L1阳性人群（肿瘤比例评分[TPS]≥1%）中的ORR为83%，提示瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在食管鳞癌患者中具有良好疗效，值得在更大样本研究中继续验证。一项1b期试验探索了FGFR抑制剂futibatinib联合帕博利珠单抗治疗晚期或转移性实体瘤的安全性与疗效，主要研究终点为可行性阶段的剂量限制性毒性和剂量扩展阶段的ORR。其中食管癌队列数据在2022 ESMO年会中公布[15]。结果显示，futibatinib（20 mg，每天一次）联合帕博利珠单抗（200 mg，每3周一次）用于食管癌患者未观察到任何剂量限制性毒性。在未接受过免疫治疗队列（队列A）中，ORR为44%，DCR为78%；在免疫治疗复发难治队列（队列B）中，ORR为20%，DCR为60%。值得注意的是，队列A和B均包含了食管腺癌和鳞癌患者。该研究初步显示出futibatinib联合帕博利珠单抗具有良好的耐受性和抗肿瘤活性，而且均适用于免疫治疗初治和复发难治的食管癌（无论腺癌或鳞癌）患者。在免疫+靶向+化疗三联治疗方面，2022 ASCO GI报道的一项2期试验评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和伊立替康二线治疗晚期食管鳞癌的疗效[16]，在16例有疗效评估的患者中，ORR达56.25%，DCR达81.25%，mPFS和mOS数据尚未成熟。该疗效数据令人鼓舞，我们期待后续数据公布。免疫联合治疗改写了晚期胃癌一线治疗模式。随着新型抗HER2药物的迅速发展，HER2阳性胃癌的全程治疗格局也在发生改变，这类患者的生存预后有望进一步改善。抗体药物偶联物（ADC）类药物和嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）治疗等新兴疗法在胃癌精准治疗方面取得了显著进展，但仍需要更多的转化研究和临床试验证实其机制和疗效，并需要更多试验以研发新靶点/新药物，从而进一步改善生存获益。晚期胃癌一线免疫联合治疗地位巩固，方案优化积极探索中免疫联合化疗已成为晚期胃癌的新标准一线治疗，无论对HER2阴性或HER2阳性胃癌。以CheckMate 649、ORIENT-16、KEYNOTE-811为代表的临床研究均显示免疫联合化疗可显著改善患者生存获益[17-19]。2022年，Nature发表了CheckMate 649的2年随访更新数据[20]，在纳武利尤单抗加入后，PD-L1 CPS≥5患者的mPFS（8.1 vs. 6.1个月；HR，0.70）和mOS（14.4 vs. 11.1个月；HR，0.70）显著延长。所有随机分组患者的结果类似，mPFS（7.7 vs. 6.9个月；HR，0.79）和mOS（13.8 vs. 11.6个月；HR，0.79）也均为纳武利尤单抗联合化疗组显著延长。在2022 ESMO GI大会更新的208名中国亚组患者数据中，纳武利尤单抗联合化疗组在OS、PFS、ORR上均可看到明显获益[21]。除此以外，一项全球多中心3期临床试验RATIONALE-305探索了替雷利珠单抗联合化疗在HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的疗效，期中分析数据取得阳性结果。KEYNOTE-859试验公布了阳性顶线结果，无论PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗（PF [顺铂+5-FU]或CAPOX [奥沙利铂+卡培他滨]）均可显著延长HER2阴性局部晚期不可切除/转移性胃癌患者的OS。由此可见，免疫联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的优势地位再次得到肯定，也有望为患者带来新的PD-1单抗选择。2022年，对于胃癌免疫治疗的方案优化与疗效提升仍在不断探索，包括双免疫治疗、双免联合化疗、免疫联合靶向或其他免疫调节剂等，而免疫联合其他各类治疗的效果能否优于目前标准治疗仍有待更多的3期临床试验结果证实。在CheckMate 649研究中，与传统化疗相比，抗PD-1和抗CTLA-4药物（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）组合并未能改善治疗效果。AIO-STO-0417（Moonlight）研究是一项针对HER2阴性转移性/局部晚期胃或胃食管结合部腺癌的四臂2期临床试验[22]。在这项研究中，入组患者被随机分配至纳武利尤单抗+伊匹木单抗+FOLFOX（亚叶酸钙+5-FU+奥沙利铂）同步化疗组（A/A1组）或FOLFOX诱导化疗后序贯纳武利尤单抗+伊匹木单抗双免治疗组（A/A2组）或FOLFOX化疗组（B组）或非随机分配至FLOT（5-FU+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）+纳武利尤单抗组（C组），主要研究终点为半年PFS率。2022 ASCO年会公布了A、B两组的分析数据[22]，化疗联合双免疫组对比单纯化疗组在PFS（5.7 vs. 6.6月）、OS（10 vs. 12月）或ORR（45% vs. 48%）方面没有差异。2022 ESMO年会进一步公布了A1/A2组相关临床数据[23]。结果显示，半年PFS率在双免联合化疗组（A1组）为57%，化疗序贯双免组（A2组）为28%（P=0.012），中位PFS分别为8.4 vs. 4.0个月（P=0.006）。A1组的中位OS尚未达到，A2组为9.1个月，ORR分别为47% vs. 30%。但在该研究中，A1组的3级以上不良反应发生率达70%，A2组为43.3%，虽然序贯治疗组毒性较低，但考虑到疗效方面，暂不支持一线化疗序贯双免治疗。仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗的治疗组合已经在2期、多组群、开放标签的LEAP-005试验中进行了探索。胃癌队列的结果显示，在先前接受过至少两线治疗的胃癌患者中，ORR为10%，DCR为48%，且毒性可耐受[24]。LEAP-015是一项全球性、随机对照、开放性、两部分的3期临床试验，探索了仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗（mFOLFOX [亚叶酸钙+5-FU+奥沙利铂]或CAPOX）作为晚期/转移性胃食管腺癌一线治疗的安全性和疗效。2022 ESMO年会报告了LEAP-015研究的第1部分（安全性导入期）的初步数据[25]，仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗的安全性可控，且具有初步抗肿瘤活性（ORR，73%；DCR，93%）。第2部分正在招募患者中，将评估仑伐替尼+帕博利珠单抗+化疗对比化疗一线治疗的疗效和安全性。HER2是胃癌治疗的重要靶点，ToGA研究[26]和KEYNOTE-811 [19]已经改写了HER2阳性晚期胃癌一线治疗指南。近年针对HER2的新型靶向药物迅速发展，对单克隆抗体（如margetuximab）、新型双特异性抗体（如ZW25、KN026）、ADC（如T-DXd、disitamab vedotin）等药物开展了一系列研究，并获得了令人鼓舞的结果，是HER2阳性胃癌患者的潜在新选择。margetuximab是一种抗HER2单克隆抗体，靶向表位与曲妥珠单抗相同，但其Fc段经特殊改造后与CD16A的亲和力更高，可以募集表达CD16A的自然杀伤细胞、巨噬细胞和单核细胞，进一步促进抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。MAHOGANY研究探索了margetuximab联合抗PD-1抗体retifanlimab用于晚期胃食管腺癌患者一线治疗的疗效[27]，其中队列A的数据结果显示，margetuximab联合retifanlimab治疗组ORR为53%，DCR为73%。 ZW25（zanidatamab）是一种HER2靶向双特异性抗体，能同时与HER-2胞外结构域Ⅱ（ECD2）和Ⅳ（ECD4）结合。在一项晚期/转移性HER2阳性胃腺癌患者的2期试验中，ZW25联合化疗（CAPOX或FP）一线治疗的ORR达75%，mDOR达16.4个月，mPFS达12.0个月[28]。2022 ASCO年会公布了ZW25联合替雷利珠单抗及CAPOX化疗一线治疗HER2阳性晚期胃癌的1b/2期临床试验结果，ORR为75.8%，DCR为100%，mPFS为10.9个月[29]。目前一项全球3期研究HERIZON-GEA-01正在进行中，旨在评估ZW25联合化疗加或不加替雷利珠单抗对比曲妥珠单抗联合化疗在一线治疗转移性HER2阳性胃食管腺癌患者中的疗效和安全性[30]。KN026是另一种HER2靶向双特异性抗体，同样能与HER2胞外结构域Ⅱ和Ⅳ结合。在2022 ESMO年会公布的一项2期试验初步数据表明，KN026联合KN046（PD-L1和CTLA-4双特异性抗体）对既往未接受过治疗的HER2阳性胃癌/胃食管结合部癌患者具有显著疗效和可耐受的安全性[31]，但仍需在更大样本中进一步证实KN026加KN046治疗与标准治疗的疗效。抗HER2双抗与免疫双抗联合治疗模式的探索为未来胃癌一线去化疗提供了可能。DESTINY-Gastric01 [32]和RC48-C008 [33]奠定了ADC药物DS8201和维迪西妥单抗在晚期胃癌后线治疗中的应用基础。2022 ESMO年会公布了DESTINY-Gastric02研究的更新数据[34]，DS-8201二线单药治疗HER2阳性西方晚期胃癌人群获阳性结果，经确认的客观缓解率（cORR）为41.8%，mPFS和mOS分别为5.6个月和12.1个月。目前DESTINY-Gastric06在中国的桥接试验和DESTINY-Gastric04的二线随机对照试验正在进行中，DS8201一线联合化疗或联合化疗及免疫治疗的随机对照试验也正在开展。上述研究提示，新型抗HER2药物研发给晚期阳性胃癌的治疗带来了新希望，ADC药物打破了晚期HER2阳性胃癌后线治疗困局，实现OS一年的突破，新型抗体药物也正在探索用于一线联合免疫是否能带来更好的治疗效果和生存获益。随着基因检测的不断应用普及，生物标志物指导的精准靶向治疗临床试验也在积极开展中。除了HER2靶点外，针对Claudin-18.2、FGFR、VEGFR等新型靶点药物作为治疗胃癌的靶向疗法，临床疗效逐步显现。针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的靶向治疗在胃癌中极具潜力与价值。既往2期FAST试验显示[35]，CLDN18.2嵌合IgG1单克隆抗体zolbetuximab联合标准一线化疗可显著改善CLDN18.2阳性胃癌或胃食管结合部癌患者的PFS和OS。目前，两项3期研究SPOTLIGHT（NCT03504397）和GLOW（NCT03653507）分别评估了zolbetuximab联合mFOLFOX6和zolbetuximab联合CAPOX作为一线治疗用于CLDIN-18.2阳性和HER2阴性的晚期胃癌或胃食管结合部癌的疗效。最近SPOTLIGHT和GLOW研究先后报道阳性顶线结果，进一步支持CLDN18.2单抗作为胃癌的新型有效靶向治疗。除此之外，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的CLDN18.2特异性CAR T细胞治疗胃肠道肿瘤的1期试验期中分析数据显示[36]，其在胃癌患者中ORR和DCR分别达到57.1%和75.0%，6个月OS率为81.2%。CLDN18.2 CAR T细胞治疗在胃癌中取得了相当大的ORR改善，成为实体瘤细胞免疫治疗的一个标志事件。呋喹替尼是我国原研的高选择性VEGFR家族激酶抑制剂，其靶点为VEGFR1、2和3。呋喹替尼于2018年9月获得中国国家药品监督管理局批准，用于转移性结直肠癌患者的三线治疗。在一项1b/2期试验中，呋喹替尼联合紫杉醇作为二线治疗晚期胃癌取得4个月mPFS，和8.5个月mOS [37]。日前，笔者团队牵头的呋喹替尼联合紫杉醇对比紫杉醇单药二线治疗胃癌的中国3期FRUTIGA研究取得阳性顶线结果，其中呋喹替尼联合紫杉醇组PFS获显著改善，呋喹替尼有望为二线胃癌患者提供潜在的新口服治疗选择。该研究详细结果有待后续公布。2022年，免疫治疗在DNA错配修复缺陷/高频微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）局部进展期结直肠癌中的研究数据令人鼓舞。循环肿瘤DNA（ctDNA）检测有望辅助局部晚期结直肠癌术后临床治疗决策，但检测手段仍需优化成熟。微卫星稳定性（MSS）转移性结直肠癌的一线免疫联合治疗尚未取得满意结果。随着后线分子靶向治疗研究逐步深入，精准治疗初显疗效，后续更多研究结果令人期待。2022 ASCO年会报道了一项针对Ⅱ/Ⅲ期dMMR直肠癌的前瞻性、单臂、2期临床试验，患者接受PD-1抗体多塔利单抗（dostarlimab）单药新辅助治疗6个月，然后行标准同步放化疗和手术，若完成多塔利单抗治疗后达临床完全缓解则无需放化疗和手术[38]（相关阅读：《徐瑞华、王峰点评：NEJM发表ctDNA指导结肠癌辅助化疗| 罗马非一日建成》）。截止ASCO数据公布时，18位患者接受了6个月的多塔利单抗新辅助治疗，结果显示中位随访时间12个月时，可评估的14名患者达到了100%临床完全缓解，后续未接受放化疗或手术治疗。该研究取得的疗效令人惊喜，为dMMR局晚期直肠癌患者提供了具有潜力的新选择，可能改变局部晚期直肠癌的治疗模式。但该样本规模较小，随访时间尚不足，研究结果有待在更大人群、更广地域和更长随访时间的研究中进一步验证。NICHE研究是首个探索非转移性结肠癌新辅助免疫治疗的2期临床试验，研究纳入了dMMR和错配修复基因完整（pMMR）结肠癌患者。2022 ASCO年会公布最终疗效数据，32名dMMR结肠癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗后达到100%病理缓解率，其中MPR率为95%，pCR率为69%。在30名pMMR结肠癌患者中，病理缓解率为29%，pCR率为10% [39]。NICHE-2是进一步针对非转移性dMMR结肠癌免疫新辅助治疗的非随机、多中心试验[40]，入组患者接受1剂伊匹木单抗（1 mg/kg，第1天给药）和2剂纳武利尤单抗（3 mg/kg，第1天和第15天给药）治疗，治疗开始后6周内行手术治疗。主要研究终点包括安全性和3年无病生存期（DFS），次要终点为MPR和pCR。2022 ESMO年会报道，入组患者均进行了切缘阴性（R0）手术切除，在有疗效分析人群（n=107）中，95%患者达MPR，pCR率为67%。中位随访13.1个月后，无患者出现疾病复发。3~4级免疫相关不良事件发生率为4%，DFS数据尚未成熟。以上最新研究数据提示，围手术期免疫治疗在局部进展期dMMR结直肠癌中疗效显著，有助于实现dMMR结直肠癌患者的器官功能保留，有望迎来治疗变革。结直肠癌术后辅助化疗可有效减少复发转移，提高患者远期生存，但辅助化疗究竟该如何用，给哪些人群用，以及如何避免过度治疗是多年来争论的话题。早年的IDEA研究基于不同病期及风险度，提出了辅助化疗的推荐方案及用药时长[41]。随着ctDNA检测在临床研究中不断拓展应用，其在评估术后复发风险和预测微小残留病灶（MRD）中发挥了重要作用，或将有助于筛选出可能从辅助化疗中获益的患者。CIRCULATE-Japan试验是日本大规模前瞻性、多中心、MRD指导的结直肠癌辅助治疗平台试验，包括GALAXY、VEGA和ALTAIR三项临床试验。2022 ASCO GI会议上报道了其中的观察性研究GALAXY [42]。该研究动态监测Ⅱ-Ⅳ期结直肠癌术后ctDNA，采用Signatera定制的tumor-informed ctDNA检测方法，并分析了患者6个月的DFS率。结果显示，患者根据术后4周至12周的ctDNA动态变化分为四组，其6个月DFS率分别为：“从阴性到阴性”组98%（n=618例），“从阴性到阳性”组59%（n=32例），“从阳性到阴性”组100%（n=58），“从阳性到阳性”组45%（n=78例），其中“从阳性到阳性”组和“从阳性到阴性”组之间存在显著差异，HR为52.3（95% CI，7.2~380.5；P<0.001）。DYNAMIC是一项针对Ⅱ期结肠癌术后辅助治疗的前瞻性研究[43]，入组患者按2:1随机分配至“ctDNA指导管理组”或“标准管理组”。ctDNA指导组患者根据术后第4或第7周的ctDNA结果决定是否进行辅助化疗，若ctDNA阳性则进行基于奥沙利铂或5-FU的辅助化疗，而ctDNA阴性的患者不接受辅助化疗。标准管理组的辅助化疗策略与当前临床一致。主要研究终点为2年无复发生存率（RFS）。结果发现，ctDNA指导组化疗比例为15%，而标准管理组化疗比例为28%，两组患者2年无复发生存率分别为93.5%和92.4%，达到预设的非劣效终点。该研究表明ctDNA指导治疗Ⅱ期结肠癌可使近一半患者免于辅助化疗，且不影响无复发生存期，有望进一步拓展ctDNA检测在临床的应用。晚期肠癌一线靶向配伍选择明朗化，免疫联合化疗需精准选择适应人群目前化疗联合抗EGFR或抗VEGF抗体已成为转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗方案。欧洲FIRE-3研究[44]及美国CALGB/SWOG 80405研究[45]揭示了左半结直肠癌患者的生存优势。但针对RAS野生型mCRC患者，既往无随机对照试验确定抗EGFR抗体西妥昔单抗对比贝伐珠单抗的优势。回顾性研究发现抗EGFR抗体对于RAS野生型左半mCRC患者的疗效更好。一线靶向方案EGFR单抗对比VEGF单抗究竟孰优孰劣，仍需头对头临床试验回答。2022 ASCO年会公布的PARADIGM研究是一项针对RAS野生型mCRC的开放标签、多中心、随机3期临床试验[46]，对比了帕尼单抗联合mFOLFOX6与贝伐珠单抗联合mFOLFOX6在RAS野生型mCRC的疗效。主要研究终点为OS，次要终点包括PFS、缓解率（RR）、DOR和R0切除率。结果表明，在整体队列中，帕尼单抗组整体优于贝伐珠单抗组，OS分别为36.2个月和31.3个月，RR分别为74.9%和67.3%，R0切除率分别16.5%和10.9%。针对左半mCRC队列，帕尼单抗疗效显著优于贝伐珠单抗，OS分别为37.9个月和34.3个月，RR分别为80.2%和68.6%，R0切除率分别为18.3%和11.6%。右半mCRC队列中未见明显差异。该研究对FOLFOX联合EGFR单抗（帕尼单抗）应用于RAS野生型左半mCRC的一线治疗有重要意义。就晚期一线免疫治疗而言，KEYNOTE-177研究[47]已表明5% dMMR/MSI-H的mCRC人群可明确从单药免疫治疗中获益。而大多数pMMR和MSS型mCRC患者对免疫治疗应答欠佳。许多临床研究探索了免疫与化疗、靶向及其他治疗方式联合的治疗方法，以期改善MSS型mCRC预后，但目前疗效尚不令人满意。2022 ASCO GI会议报道的CheckMate 9X8研究评估了纳武利尤单抗联合mFOLFOX6/贝伐珠单抗对比mFOLFOX6/贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效[48]。该研究共纳入195名患者，以2:1比例随机分配至纳武利尤单抗+mFOLFOX6/贝伐珠单抗或mFOLFOX6/贝伐珠单抗治疗组。主要研究终点为PFS。结果表明，两组中位PFS均为11.9个月，HR为0.81（95% CI，0.53~1.23；P=0.30），未达到主要研究终点。AtezoTRIBE是一项多中心、开放标签、随机、对照2期试验[49]，共纳入了218例mCRC患者，以1:2比例随机分配至对照组和试验组，分别接受一线FOLFOXIRI（亚叶酸钙+5-FU+奥沙利铂+伊立替康）+贝伐珠单抗治疗和FOLFOXIRI+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗。主要研究终点为PFS。结果显示，阿替利珠单抗组和对照组的mPFS分别为13.1个月和11.5个月（HR，0.69；80% CI，0.56~0.85；P=0.012）。但事后亚组分析发现，在pMMR亚组中，阿替利珠单抗组对比对照组的mPFS为12.9 vs. 11.4个月（HR，0.78；80% CI，0.62~0.97；P=0.071），未见明显获益。而针对RAS/BRAF突变的MSS mCRC患者，免疫+化疗+靶向的治疗模式表现出一定疗效。NIVACOR研究是一项开放性、多中心、单臂、2期临床试验[50]，评估了纳武利尤单抗联合FOLFOXIRI/贝伐珠单抗在RAS/BRAF突变mCRC一线治疗中的有效性及安全性，主要研究终点为ORR。结果显示，ITT人群ORR为76.7%，DCR为97.3%，mDOR为8.4个月，mPFS为10.1个月。而在MSS患者的亚组分析中，ORR为78.9%，DCR为96.2%，mDOR为7.59 个月，mPFS为9.8个月。除此之外，浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队开展的BBCAPX 2期试验探索了信迪利单抗联合CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）及贝伐珠单抗一线治疗RAS突变型、MSS型mCRC患者的疗效[51]。该研究显示其初步疗效令人鼓舞，安全性良好：ORR达84%，DCR达100%；截至结果公布时，中位PFS尚未达到。总体来说，MSS/pMMR mCRC患者的一线免疫治疗仍在探索中，免疫联合化疗及靶向的治疗可能并不适用于所有的MSS型mCRC患者，虽然对RAS/BRAF突变的MSS mCRC有一定疗效，但其免疫治疗之路任重而道远。随着结直肠癌靶向治疗机制的进一步深入研究，针对HER2、KRAS、VEGFR等靶点的靶向治疗在2022年取得了一些新进展，为更多特殊类型的结直肠癌患者带来了新希望。HERACLES-A、MyPathway、DESTINY-CRC01等多项研究已提示抗HER2治疗在HER2扩增mCRC中具有一定疗效[52-54]。2022 ESMO年会报道的MOUNTAINEER研究提供了一种新的联合疗法。MOUNTAINEER研究是一项针对HER2阳性转移性结直肠癌后线治疗的多中心、开放标签、随机的2期临床试验[55]，入组患者分别接受图卡替尼单药或图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗。结果显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组疗效显著，ORR达到38.1%，mDOR为12.4个月，mPFS达到8.2个月，mOS达到24.1个月。然而，面对众多抗HER2方案，如曲妥珠单抗-拉帕替尼、曲妥珠单抗和DS8201、曲妥珠单抗-图卡替尼，具体如何选择还需要进一步研究以探索相应的适合人群。同时，图卡替尼、曲妥珠单抗联合化疗一线治疗HER2阳性RAS野生型晚期肠癌的一项3期临床试验MOUNTAINEER-03正在进行中[56]。KRAS突变是mCRC最常见的突变类型，其中KRAS G12C的突变比例大约占3%左右，一直以来缺乏有效治疗策略和药物。adagrasib是一种高选择性、不可逆的KRAS G12C抑制剂。KRYSTAL-1是一项多队列的1/2期临床试验，旨在评估adagrasib对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的有效性和安全性，其中mCRC队列分为后线adagrasib单药和adagrasib 联合西妥昔单抗治疗组。2022 ESMO年会公布了该研究最新数据[57]，adagrasib单药治疗ORR为19%，DCR为86%，mPFS为5.6个月，mOS为19.8个月；adagrasib联合西妥昔单抗治疗组ORR为46%，DCR为100%，mPFS为6.9个月，mOS为13.4个月，两个治疗组均显现出一定临床疗效，但是adagrasib联合西妥昔单抗治疗在此研究中并未转化为OS优势。adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗KRAS G12C突变结直肠癌的3期临床试验KRYSTAL-10正在开展中[58]。sotorasib是另一种不可逆的KRAS G12C抑制剂。CodeBreaK 100是一项sotorasib治疗多队列实体瘤的1/2期研究[59]，其中CRC队列sotorasib单药的ORR为9.7%，DCR为82.3%，mPFS为4.0个月，mOS为 10.6个月。2022 ESMO年会公布了sotorasib联合帕尼单抗治疗难治性KRAS G12C突变mCRC的1b期扩展队列数据[60]，结果显示，sotorasib联合帕尼单抗的经确认的客观缓解率达30%，DCR达90%，mPFS为5.7个月。联合治疗是sotorasib单药治疗ORR的3倍。该结果将推动sotorasib联合帕尼单抗治疗的进一步试验验证。该研究为sotorasib联合帕尼单抗治疗KRAS G12C突变的mCRC患者的安全性和耐受性提供了进一步的证据。sotorasib联合帕尼单抗对比化疗的3期CodeBreaK 300研究[61]，以及sotorasib+帕尼单抗+FOLFIRI方案用于一线治疗的CodeBreaK 101研究[62]正在进行。全球多中心3期临床试验FRESCO-2在2022 ESMO年会上公布数据分析[63]，该研究探索了呋喹替尼+最佳支持治疗对比安慰剂+最佳支持治疗用于三线及以上治疗晚期难治性转移性结直肠癌患者。主要研究终点为OS。不同于FRESCO研究，FRESCO-2入组患者均接受了标准化疗及TAS-102/瑞戈非尼治疗。在全球人群中，呋喹替尼组较安慰剂组mOS（7.4 vs. 4.8个月；HR，0.66；P<0.001）和mPFS（3.7 vs. 1.8个月；HR，0.32；P<0.0010）均显著改善。FRESCO-2研究是FRESCO研究的进一步佐证和补充，明确了我国原研药物呋喹替尼对于全球晚期CRC患者的生存获益。
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徐瑞华，主任医师、教授，博士生导师，中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，肿瘤医学省部共建协同创新中心主任，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任，入选南粤百杰人才培养工程、国家百千万人才工程，国务院政府特殊津贴专家。现任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长，中国抗癌协会理事长，Cancer Communications主编等。长期从事消化道肿瘤诊断、个体化治疗及转化研究，在早诊和免疫治疗方面取得国际先进的创新性成果，共发表论文300余篇，以通讯/第一作者于国际顶级期刊上发表论文200余篇，如JAMA、Nature Materials、Nature Medicine、Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、Annals of Oncology等，获得2项国家科技进步二等奖（第一完成人）及中华医学科技奖等省部级一等奖6项。
骆卉妍，主任医师，研究生导师，中国抗癌协会胃癌专业委员会青委副主任委员，广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委兼秘书长。主要从事消化道肿瘤的诊断、个体化治疗及转化研究。作为主要研究人员主持或参与国家重点研发项目、国家自然科学基金项目等多项科研课题。在国内外期刊发表文章100余篇，并以第一/共一作者在JAMA、Nature Materials、Lancet Oncology、Science Translational Medicine、Annals of Oncology、PNAS等发表论文30余篇。两项研究结果被美国NCCN指南采纳，改写全球诊疗模式。获得国家科技进步二等奖1项及省部级一等奖4项。
何叶，医师，医学博士，助理研究员，美国密歇根大学访问学者，美国密歇根大学The Abraham H. Grant Award获奖者。主要从事消化道肿瘤的诊断、个体化治疗及转化研究。主持国家自然科学青年基金1项及中国博士后面上项目1项。
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