长新冠会不会导致抑郁症？

长covid综合征(long-COVID syndrome)指感染发作后持续存在的症状相关的负担。长新冠综合征最常见的精神症状包括疲劳、认知障碍/障碍、抑郁和焦虑症状。疲劳发生率不同研究差异较大，有人报告90%也有人报告11.5%，认知功能障碍发生率为23.5-61.4%，抑郁焦虑症状发生率为9.5-23.5%。不同研究对长新冠的定义很不相同，对长新冠缺乏共识本身就是在该领域开展严格和可靠研究的重大障碍。比较常见的说法是感染3个月以上的持续症状。

基于欧洲人群的研究发现，尽管在新冠流行前，整体的青少年抑郁已经处在逐年上升的趋势，但是在新冠流行后，这种上升趋势显著增加，并且与限制措施与学校关闭有关。参考文献：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36587221/

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参考文献：https://www.mdpi.com/2075-4426/12/11/1767    The Psychiatric Consequences of Long-COVID: A Scoping Review

Rudroff, T.; Workman, C.D.; Bryant, A.D. Potential Factors That Contribute to Post-COVID-19 Fatigue in Women. Brain Sci. 2022, 12, 556.

Ortelli, P.; Ferrazzoli, D.; Sebastianelli, L.; Maestri, R.; Dezi, S.; Spampinato, D.; Saltuari, L.; Alibardi, A.; Engl, M.; Kofler, M.; et al. Altered motor cortex physiology and dysexecutive syndrome in patients with fatigue and cognitive difficulties after mild COVID-19. Eur. J. Neurol. 2022, 29, 1652–1662.

长新冠的定义

英国国家健康和护理卓越研究所(The National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南将COVID-19后综合征（the post-COVID-19 syndrome）定义为“在感染期间或之后出现的体征和症状，持续超过12周(3个月)，无法用其他诊断解释”。其它的称呼包含了“post-acute COVID-19”后急性期新冠, “ongoing symptomatic COVID-19”持续有症状的新冠, “chronic COVID-19”慢性新冠, “post COVID-19 syndrome”后新冠综合征与“long-haul COVID-19”迁延不愈的新冠。

目前已经有两千多篇涉及长新冠的文章，这些文章如何确定新冠？这点基本上是比较明确地，使用PCR的核酸检测结果阳性。然而对于招募患者的标准而言，每个研究区别较大，缺乏统一标准。招募的患者包括痊愈患者、病房出院患者等，但是没有明确报告患者不同症状存在的时间框架，甚至在评估长期感染的症状时，没有给出任何症状的时间信息。（Cacciatore；Calabria；Damanti；De Las Penas；Farooqui；Stallmach & Voruz；Jozuka等人的研究）

认知功能症状

部分新冠感染患者出现了认知功能障碍，包括注意力集中、记忆、接收语言（receptive language）和/或执行功能障碍。精神症状和认知障碍可在感染后出现并持续数月，其发展部分可能是疾病的躯体、功能或心理后果的结果。特别是，冠状病毒可以通过低氧损伤和神经入侵引起直接神经损伤，从而导致认知、情感、神经营养（neurovegetative）和行为失调。[1]

在COVID-19中发现的系统性免疫激活甚至在最初的疾病发生几个月后也会显著导致心理健康损害。炎症标志物与长期认知能力下降有关，包括记忆和执行功能的恶化。至少30%的幸存者报告一年后精神健康状况显著下降。[2]疲劳率从93.2%到11.5%不等，在呼吸道症状消失后仍持续数月，这表明急性感染后中枢神经系统症状仍持续很长时间。[4]

记忆障碍是长新冠综合征的一个共同特征，新冠病毒对认知的影响可能与其对中枢神经系统的直接浸润有关。病毒对宿主细胞的附着源于病毒粒子的四种结构蛋白之一S蛋白的S1亚基与细胞表面的血管紧张素转换酶2 (ACE2)受体结合，病毒与宿主细胞膜融合后病毒基因组随后进入细胞内。[3]

大多数研究采用不同的评估工具来评估症状(例如，焦虑症状，医院焦虑和抑郁量表(HADS)、患者健康问卷(PHQ)和广泛性焦虑障碍-7 (GAD-7)，或仅仅使用长新冠的定义但是未使用量表。[5]

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[1]Tang, S.W.; Leonard, B.E.; Helmeste, D.M. Long COVID, neuropsychiatric disorders, psychotropics, present and future. Acta Neuropsychiatr. 2022, 34, 109–126.

[2]Tansey, C.M.; Louie, M.; Loeb, M.; Gold, W.L.; Muller, M.P.; de Jager, J.; Cameron, J.I.; Tomlinson, G.; Mazzulli, T.; Walmsley, S.L.; et al. One-year outcomes and health care utilization in survivors of severe acute respiratory syndrome. Arch. Intern. Med. 2007, 167, 1312–1320.

[3]Son, G.; Jahanshahi, A.; Yoo, S.J.; Boonstra, J.T.; Hopkins, D.A.; Steinbusch, H.W.M.; Moon, C. Olfactory neuropathology in Alzheimer’s disease: A sign of ongoing neurodegeneration. BMB Rep. 2021, 54, 295–304.

Ritchie, K.; Chan, D. The emergence of cognitive COVID. World Psychiatry 2021, 20, 52–53.

[4]Boldrini, M.; Canoll, P.D.; Klein, R.S. How COVID-19 Affects the Brain. JAMA Psychiatry 2021, 78, 682–683.

[5]使用医院抑郁与焦虑量表：Matsumoto, K.; Hamatani, S.; Shimizu, E.; Käll, A.; Andersson, G. Impact of post-COVID conditions on mental health: A cross-sectional study in Japan and Sweden. BMC Psychiatry 2022, 22, 237.

使用PHQ-9:Strahm, C.; Seneghini, M.; Güsewell, S.; Egger, T.; Leal, O.; Brucher, A.; Lemmenmeier, E.; Kleeb, D.M.; Möller, J.C.; Rieder, P.; et al. Symptoms Compatible with Long Coronavirus Disease (COVID) in Healthcare Workers With and Without Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection—Results of a Prospective Multicenter Cohort. Clin. Infect. Dis. 2022, 75, e1011–e1019.

使用GAD-7:Chen, A.K.; Wang, X.; McCluskey, L.P.; Morgan, J.C.; Switzer, J.A.; Mehta, R.; Tingen, M.; Su, S.; Harris, R.A.; Hess, D.C.; et al. Neuropsychiatric sequelae of long COVID-19: Pilot results from the COVID-19 neurological and molecular prospective cohort study in Georgia, USA. Brain Behav. Immun. Health 2022, 24, 100491.

相关康复指导（初代）：

Serrano-Castro, P.J.; Estivill-Torrús, G.; Cabezudo-García, P.; Reyes-Bueno, J.A.; Ciano Petersen, N.; Aguilar-Castillo, M.J.; Suárez-Pérez, J.; Jiménez-Hernández, M.D.; Moya-Molina, M.Á.; Oliver-Martos, B.; et al. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatric diseases: A delayed pandemic? Neurologia 2020, 35, 245–251. 

Barker-Davies, R.M.; O’Sullivan, O.; Senaratne, K.P.P.; Baker, P.; Cranley, M.; Dharm-Datta, S.; Ellis, H.; Goodall, D.; Gough, M.; Lewis, S.; et al. The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br. J. Sports Med. 2020, 54, 949–959. 

Soh, H.L.; Ho, R.C.; Ho, C.S.; Tam, W.W. Efficacy of digital cognitive behavioural therapy for insomnia: A meta-analysis of randomised controlled trials. Sleep Med. 2020, 75, 315–325. 

Reynolds, C.F. Optimizing personalized management of depression: The importance of real-world contexts and the need for a new convergence paradigm in mental health. World Psychiatry 2020, 19, 266–268. 

新冠对神经系统的影响

冠状病毒还可以通过以低氧损伤（hypoxic damage）和直接破坏神经（neuroinvasion）引起认知、情感、神经营养和行为失调。神经炎症（neuroinflammation）可能在抑郁和认知缺损起着至关重要的作用。新冠病毒通过血管紧张素转换酶2（ACE2）受体进入细胞，而ACE2受体存在于口腔和鼻黏膜、肺、心脏、胃肠道、肝脏、肾脏、脾脏、大脑以及动脉和静脉内皮细胞等多种细胞类型中，因此新冠病毒可通过ACE2受体对多个器官造成损害。新冠病毒可引起败血症脑病、低血压、缺氧和血管血栓形成等非免疫效应，以及适应性自身免疫、小胶质细胞激活等免疫效应。（本段内容引用自：BMJ：新冠对神经系统的长期损害，一文读懂。参考文献：Long covid—mechanisms, risk factors, and management. ）

新冠病毒在内的冠状病毒可通过血源性途径或神经元逆行途径侵袭中枢神经系统（CNS）。鼻道富含血管紧张素转换酶 2（ACE-2）受体，病毒表面的刺突蛋白与 ACE-2 结合使病毒与宿主细胞膜发生融合，之后释放出 RNA 并在宿主细胞内复制。当病毒经感染者的呼吸道飞沫进入鼻腔后，附着在新宿主嗅上皮的 ACE-2 受体上，对中枢产生影响：

1. 破坏鼻腔上皮细胞，进入血液和白细胞。
2. 感染嗅神经、三叉神经等颅神经，通过轴突转运从梨状皮质(piriform cortex)到脑干侵入大脑。
3. 影响血脑屏障的通透性，导致外周细胞因子和其他血液衍生物进入中枢，并进一步引发神经炎，产生认知功能以及精神症状。
4. 病毒攻击支持嗅觉神经元的细胞（如支持细胞和基底细胞），由于海马与嗅觉和梨状皮质存在发育相似性和解剖联系，可能意味着海马也有某种易感性，解释海马相关症状（如抑郁焦虑、认知障碍和精神病性症状）。

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Bougakov, D., Podell, K., & Goldberg, E. (2020). Multiple neuroinvasive pathways in COVID-19. Molecular Neurobiology.

Brann, D.H., et al. (2020). Non-neuronal expression of SARS-CoV-2 entry genes in the olfactory system suggests mechanisms underlying COVID-19-associated anosmia. Science Advances.

同时也借由全身性的炎症反应对神经系统可能的影响：

1. 促进促炎细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放到血液中。过度的免疫反应导致髓鞘受到攻击，之后的脑白质损伤是认知受损和感觉/运动活动异常。

2. 结合呼吸衰竭/疾病诱导的缺氧相关脑病，患者感觉到头痛和头晕。

3. 此外，病毒附着在内皮 ACE-2 受体上，使血管容易发生炎症和凝血问题。这可能与老年患者中观察到的缺血性和出血性脑血管事件相关。

（本段引用自：令人「头痛」的新冠，细数感染后的神经系统问题）

图:发生在中枢神经的长新冠可能机制。（A）长期免疫反应激活胶质细胞，慢性损伤神经元；（B）炎症和高凝状态导致发生血栓事件的风险增加；（C）血脑屏障损伤和失调导致病理性通透，使血源性物质和白细胞渗入脑实质；（D）脑干慢性炎症可能导致自主神经功能障碍；（E）Long Covid对大脑的影响会导致认知障碍。

（本图内容引用自：BMJ：新冠对神经系统的长期损害，一文读懂。）

嗅觉味觉丧失意味着新冠侵入脑部？

化学感觉功能障碍(chemosensory disorders)包括嗅觉功能障碍(olfactory dysfunction，OD)和味觉功能障碍(gustatory dysfunction，GD)是新冠患者最常见的两种症状。60%以上的患者在急性感染后短时间内化学感觉功能得到改善，但这可能是长新冠患者的主要症状。

相当一部分患者在症状出现3个月至2年后仍存在持续性的化学感觉障碍。女性、化学功能障碍初始严重程度、鼻塞、情绪困扰和抑郁以及病毒的毒株是持续功能障碍的危险因素。皮质醇和嗅觉训练对于恢复嗅觉味觉有帮助。

在最近一项包括72篇文章的荟萃分析中，在88,769名患者中发现了167例长期后遗症，最常报告的后遗症是疲劳(27.5%)、睡眠障碍(20.1%)、焦虑(18.0%)、呼吸困难(15.5%)、创伤后应激障碍(14.6%)、记忆减退(13.4%)、关节痛(12.9%)、抑郁(12.7%)和脱发(11.2%)。嗅觉功能障碍(OD)和味觉功能障碍(GD)等化学感觉障碍是急性两个常见症状影响了超过70%的患者。急性期后OD和GD症状的持续，将显著影响长时间COVID-19患者的生活质量，越来越受到卫生专业人员和公众的关注和关注。

嗅觉障碍患病率为33% ~ 85.6%，味觉障碍患病率为64% ~ 88%。尽管患病率很高，但在感染后几周内就开始恢复。英国的一项研究使用症状评分量表测定了发病后4周的嗅觉味觉障碍，结果表明，在嗅觉或味觉突然改变的轻症患者中，89%的患者症状完全缓解或改善。[1]

嗅觉与味觉的测量主要依靠自我报告，大部分的研究之中患者自我报告感觉减退在发病后3-12个月内改善，一项来自法国125名存在嗅觉味觉减退的患者之中，24%的患者在发病了7个月后仍有持续症状。（大部分的研究都是小样本，部分研究只有几十个样本，有部分研究有300-500例样本左右）

相当一部分患者在发病2年后仍持续存在功能障碍，与年龄有关。于老年患者合并症较多。相反，年龄较小也是危险因素。呼吸困难和鼻塞被发现是嗅觉和味觉功能恢复不良的预测因素。头颈部过敏和既往放疗对味觉障碍有显著影响。在长新冠中，有报道称情绪困扰和抑郁与化学功能障碍相关。[2]

参考文献：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9792936/

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参考文献：Boscolo-Rizzo P, Borsetto D, Fabbris C, et al. Evolution of altered sense of smell or taste in patients with mildly symptomatic COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020;146(8):729–732.

[2]Boscolo-Rizzo P, Hummel T, Hopkins C, et al. High prevalence of long-term olfactory, gustatory, and chemesthesis dysfunction in post-COVID-19 patients: a matched case-control study with one-year follow-up using a comprehensive psychophysical evaluation. Rhinology. 2021;59(6):517–527.）

长新冠的认知症状是否在机制上与抑郁症有区别

疫情有无论是国内外，均有许多研究报导抑郁焦虑以及各种精神疾病的发生率显著升高。（在此略过一千篇文献）无论是在群体免疫的地区还是在由于各种防疫措施相关的经济状况困难、活动量减少、孤独等，隔离和社会疏远也对心理健康和认知产生了破坏性影响，一个人被隔离的时间越长，其心理健康状况就越差，并且产生回避的行为习惯，进一步影响健康。[1]要探讨我们目前科研已经熟悉了近百年的抑郁症以及我们新面临全人类维度的长新冠困扰是我们新面临的难题。上述研究简单提到了长新冠可能带给神经的影响，但是与抑郁症有什么区分？我们要怎么看待群体性地叠加了新冠后精神疾病谱出现的彻底改变？我们是否要重新地认识以及评估我们现有的精神科知识以及治疗方案？

这个问题仍然没有令人满意的解答，需要大家一同的探索。

新冠痊愈后最具代表性的研究是睡眠质量差、睡眠障碍以及疲乏，其次是与其伴随的压力、抑郁焦虑等。睡眠的障碍又与病毒感染、生活习惯改变两者相辅相成。但

我们如何应对慢性疲劳以及睡眠问题？自我管理和支持在管理疲劳方面很重要，可能与长期新冠肺炎疲劳重叠的一种情况是肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS），因此，包括认知行为疗法（CBT）和分级运动疗法（GET）。并修订了相关的指南。康复锻炼能改善疲劳以及睡眠障碍，CBT以及团体治疗（针对大众或是针对精神疾病患者）均能显示出可以改善症状、自尊以及孤独。

相关锻炼指导：

大多数人在严重疾病后会逐渐从认知障碍中恢复。长新冠肺炎患者的认知障碍，有时被称为“脑雾”，被比作“化学脑”。梅奥诊所的建议提出了管理化学脑的策略，包括重复锻炼、跟踪影响缺陷的因素以及使用压力缓解和应对策略。此外，包括哌醋甲酯、多奈哌齐、莫达非尼和美金刚在内的药物可能会被考虑。

至于抑郁焦虑目前仍较缺乏特异性的指南，仍然依照现有的对于抑郁焦虑的知识来管理。

相关康复指导（初代）：

American College of Sports Medicine position stand. Exercise and physical activity for older adults. Med Sci Sports Exerc2009;41:1510-30. doi:10.1249/MSS.0b013e3181a0c95c pmid:19516148

Serrano-Castro, P.J.; Estivill-Torrús, G.; Cabezudo-García, P.; Reyes-Bueno, J.A.; Ciano Petersen, N.; Aguilar-Castillo, M.J.; Suárez-Pérez, J.; Jiménez-Hernández, M.D.; Moya-Molina, M.Á.; Oliver-Martos, B.; et al. Impact of SARS-CoV-2 infection on neurodegenerative and neuropsychiatric diseases: A delayed pandemic? Neurologia 2020, 35, 245–251. 

Barker-Davies, R.M.; O’Sullivan, O.; Senaratne, K.P.P.; Baker, P.; Cranley, M.; Dharm-Datta, S.; Ellis, H.; Goodall, D.; Gough, M.; Lewis, S.; et al. The Stanford Hall consensus statement for post-COVID-19 rehabilitation. Br. J. Sports Med. 2020, 54, 949–959. 

Soh, H.L.; Ho, R.C.; Ho, C.S.; Tam, W.W. Efficacy of digital cognitive behavioural therapy for insomnia: A meta-analysis of randomised controlled trials. Sleep Med. 2020, 75, 315–325. 

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[1]The psychological impact of quarantine and how to reduce it: rapid review of the evidence. Lancet2020;395:912-20. doi:10.1016/S0140-6736(20)30460-8 pmid:32112714

[2]Cognitive behavioural therapy for chronic fatigue and chronic fatigue syndrome: outcomes from a specialist clinic in the UK. J R Soc Med2020;113:394-402. doi:10.1177/0141076820951545

Cognitive behavioural therapy for myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome is not effective. Re-analysis of a Cochrane review. doi:10.1177/2055102919840614 pmid:31080632

Life in the pandemic: Social isolation and mental health. J Clin Nurs2020;29:2756-7. doi:10.1111/jocn.15290 pmid:32250493

COVID-19 related loneliness and sleep problems in older adults: Worries and resilience as potential moderators. Pers Individ Dif2021;168:110371. doi:10.1016/j.paid.2020.110371 pmid:32904342

整理：Circle

本科复旦大学临床医学，辅修宗教学，精神病与精神卫生学博士,博士期间研究抗抑郁药治疗抑郁症，毕业之后则更着重于心理咨询与人格障碍作为各种精神症状的基础，报了数不清的心理咨询培训班，在康复的视角看待精神疾病的跨学科治疗，non-binary，2012年开始学精神分析，打酱油的人类学爱好者。对一切抱有好奇，永远在学习的路上。

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