症状网络在3月5日举办了一场关于在美国的临床实践中如何看待FDA抗抑郁药说明书的讲座。以下为全文记录。抗抑郁药的说明书上可以见到这样的关于“可能增加儿童青少年自杀风险”的提示，我们要如何看待它们？是不是青少年就不能用抗抑郁药了？有很多其它相关的文章从寻找规律、验证数据上面来探讨，延伸阅读：
FDA说明书（FDA label）是临床工作中的法律文件，是可以拿到法庭上的东西，所以有特别的地位。但是FDA的东西不是一成不变的，背后是人做的。在讲这个话题的时候我会用一个例子来解释抗抑郁药的黑框警告。FDA的说明书到底靠不靠谱，如何去使用它？有很多医生会严格根据说明书来用药，我们针对这个现象（仅仅根据美国的情况来讨论），可以考虑到六个问题：这个黑框警告很著名，提到儿童青少年以及年轻的成人可能会出现自杀想法与行为的风险。这个是怎么来的？2003年的时候，英国的MHRA在审核SSRI的时候，发现氟西汀之外，其它所有同类的药都会增加青少年自杀想法与行为的风险。2004年的时候，美国FDA关注到，重新进行了过去数据的审查，因此对于9种抗抑郁药增加了此风险的描述，2007年的时候进一步的数据研究之后，更新到24岁以下以及36种药。这个研究最后提出8岁以上可以用氟西汀，12岁以上可以用艾斯西酞普兰两种药。这些是不可用的，例如帕罗西汀、文拉法辛被认为是完全不可用于青少年的药。当时2004年对于过往已有的数据，发现有9个药发现有关的，不但对比了抑郁症（MDD），还对比了其它的诊断如强迫症等。但是我们可以看到当时做了一个小型的meta分析，但是不是一个质量非常高的meta分析，因为其样本量并不大。我们知道meta分析是循证医学中等级较高的研究，我们可以看到这个研究只有9个RCT研究1000多的样本，我们可以发现，这不是一个等级高的review，其中包含不同的诊断，只有四千多人，针对MDD只有16个trials，但是这次证据等级这么低，给出了黑框警告在业界是一个很奇怪的事情，而且这四千多个受试者之中，没有一个人是自杀成功的。但是这个黑框警告确实对未来全球的抗抑郁药应用影响非常大。十多年过去了，我们重新看回儿科使用药物的研究。在美国儿童青少年所有的自杀案例全部要上报到CDC，因此我们可以看到所有的自杀数据。最上面那个图我们看到2005-2007年，自杀率确实下降了，也许真的与这个黑框警告有关，这个警告让从业者更加关注青少年的自杀风险了，但是我们后面看到2007年开始青少年自杀突然蹭蹭上升。我们可以看到最下面这个图，在2004-2009年红色的线表示自杀行为降低，然而我们可以看到蓝色的线，也就是大量吞药（overdose）的数量仍在波动。当时，美国出现了一个潮流，就是医生逐渐不下抑郁诊断了，越来越多本来诊断抑郁的人开始选择不诊断抑郁，因为诊断抑郁以及给抗抑郁药可能会增加医生的法律风险，但是这些抑郁的病人，你不给抑郁的药，我们要怎么治疗？其它的治疗方法可能也没有办法很好地减少自杀，所以他们还是会自杀。同时，由于这个警告，医生给成人诊断抑郁以及开抗抑郁药的比例也在降低，更少的患者能够得到抗抑郁药，那个时候的潮流开始更多的开抗精神病药以及其它的精神科药物，然而抗精神病药又有一些其它的问题，因此overdose的问题转移到了其它的药上面。这个JAMA
psychiatry的文章我们可以看到，抗抑郁药开得少了，但是其它精神科药物的处方量增加了，这些患者你得治，你不用抗抑郁药你要用什么药？但是自杀率在2008年后反而增加了，这个警告没有完成他的使命。
有一句名言这么说：“对于有自杀和自伤倾向的患者你不去把他们充分治疗的风险，比你给他们多用了一个抗抑郁药所产生的风险要高”。对于儿童青少年的抑郁，在美国现在有三个主要的指南，我们可以看到美国儿科协会的指南显示氟西汀仍然是最有效的，而西酞普兰是不显著的。整体来说，对于儿科，比较不倾向于给药，其它社会心理干预无效的时候再考虑给药。而另一个指南我们可以看到美国推荐舍曲林，而TCA和帕罗西汀、文拉法辛是完全不可用的。我们再来看看英国的指南怎么推荐的？英国的指南比较好懂，氟西汀还是首选的，但是艾斯西酞普兰还是有效的。根据英国的内容我们可以看到，除了帕罗西汀和文拉法辛，我们就尽管用，不用管黑框警告。但是也提到了TCA就是不好用。我们看FDA的警告虽然不靠谱，但是我们还是得看它到底要怎么看。国内可能比美国的管理还要严格一点，美国的医生off-label use（超说明书用药）是完全合理合法的，不会因此而犯法。美国每5个处方就有一个是超说明书用药，超说明书用药是临床实践用药的基石，如果没有超说明书用药，你是没有办法去了解到一个药物的新用途的。很多药都是上市之后，才再次发现它有很多其它的用途。例如苯海拉明出来之后，过敏的人由于它嗜睡的作用，而比较少用它抗过敏，但是逐步成为了一个改善失眠的药。如果没有这样的磨砺，是不会了解它助眠的用途。但是超说明书用药也不是随便都可以的，你还是需要有理有据的，不能开完全无关的药。对于超说明书用药我们要考虑到以下几点：你用药的时候要是已有的指南已经用过而且不足的时候，还有也不能完全没有依据，你还是需要有一定的临床证据来支持你的，如果这些都没有，你至少是要根据科学证据、药理学、生理学来用的，且符合伦理的。你要告知病人你是超说明书用药，你和病人是一起承担这些未知的风险的。很多病人他们会自己看说明书，可能他们就会疑惑为什么我要吃这个药，所以你至少和病人说一句为什么要用到这个药，这是作为一个负责的医生应该要做到的事情。最后，我们来看下，我们用药是为了什么？超说明书用药是为什么？最终的目标是要把病人治好的，我们认为把病人治好是一个最终的结局，对病人的预后是最重要的，对病人负责。如果你抱持这样的心态，如果你的专业能力感受到你对病人是最好的，那你和病人讨论过后可以这样用药。在国内医患关系有时候不太好，会比较心寒，但是还是要秉持这一点。提问：
问：这些实践会有跨州的区别吗？答：美国没有全国的执照，每个州都有独特的执照，由两部分，一部分是临床专业考试，一个是法律考试，每个州不一样，但是在用药这件事上，没有州的区别的，专业临床数据是一起的，放在全世界都一样，FDA是联邦的组织，每个州都一样的。没有任何一个州会因为你超说明书用药来没收你的执照的。FDA审核是用的FDA的数据，这是一个保守而局限的组织，它审核的数据只会是它自己库里的组织，药厂给它发什么它就存了什么，它们不会看所有的临床数据，如果别人没有把数据提交给他们，他们是不会参照的。一个新药在市面上流通的过程中，中日韩比较喜欢研发新药，美国比较喜欢发觉老药新用，欧盟和英国看亚洲有这个新药，再开始用，而美国比较保守，看英国用这个药，再拿来用。所以导致美国在新药的临床使用上是滞后三五年的。
问：去甲文拉法辛？答：去甲文拉法辛是一个新药，需要与文拉法辛区分来审核，两者的药效与副作用不能互推。但是当前任何抗抑郁药上市都会自动贴上这个黑框警告，但是药物上市几乎都不会考虑到儿科群体，所以药物上市几乎都是不会给儿科用的，通常是上市之后再慢慢推广到儿科。
问：阿戈美拉汀？答：美国没有阿戈美拉汀，它数据上是好的，这个就是典型的亚洲传到欧洲的药。
问：安非他酮？国内很多给ADHD开安非他酮。答：安非他酮缺点是正常剂量也会导致癫痫，在毒理科每天都有三到五个会因为安非他酮导致癫痫。安非他酮有ADHD的对症，但是对于抑郁来说无论有没有黑框警告都是二线用药。癫痫这个问题很考验人的。FDA也不是非常干人事的组织，面对“权威”，要结合不同的意见，然后进行综合的独立的思考。
问：我记得原来系统看STAR*D研究的时候，有篇文献就是比较使用艾司西酞普兰前后的自杀风险，结果发现没有显著差异。答：对的，所以很多人都认为FDA的这个黑框太激进了。
问：我听说有一种新药杨森的那个艾司氯胺酮已经开始临床研究。氯胺酮好像在美国打算试着用于急性的自杀干预，也想知道这东西会不会出现成瘾问题？答：艾司氯胺酮与氯胺酮是不同的药，是鼻喷的，氯胺酮成瘾在成瘾问题里面不是严重的。我现在接触的病人要不就是成瘾戒断，要不就是过量自杀。
问：如果因为警告，抗抑郁药用得少了之后，美国用药用什么？答：除了氟西汀和艾斯西酞普兰之外，不用帕罗西汀和文拉法辛，其它抗抑郁药就随便用了。其实还是抗抑郁药，和成人差不多，只是用药的选择先后顺序稍微换了一下。
问：其实儿科用药，中国家长会更担心认知的问题。答：中国家长主要担心孩子傻不傻。但是你总不能给哌甲酯吧。
问：哌甲酯也有一定抗抑郁的作用，我们怎么看待将它用在青少年抑郁的治疗？我只知道主要考虑哌甲酯有较高的可能诱发精神病性症状出现的风险。答：如果孩子有共病ADHD的风险，我们可以用。没有确实的对症是不可以用。这个黑框警告的风险现在快20年过去了，我们对孩子来说，每周复诊一次来看他们是不是有这样的问题，我们不是说不能开，而是开了之后我们会很小心的去监控它。
问：家长看到黑框警告吓得不敢给孩子吃药。
答：所以这样的警告是给医生看的，不是给家长和病人看的，医生是经过专业训练有能力去处理这些信息之后去进行治疗方案的选择，前提是要给医生足够的信任。国内的环境还是对医生的信任太少。国内现在比较大的问题是难以基层医院充分利用起来，大家都挤着去那几家三甲医院，所以每个病人能够分到的时间很少。