为何有些疾病男女有别？Nature：补体基因是原因之一，用药也应区别男女
有些疾病常常表现出基于性别的倾向性，比如两性的发病率存在差异，或会在两性身上表现出不同的症状。例如，红斑狼疮和斯耶格伦（sjögren）综合征等自身免疫性疾病对女性的影响是男性的 9 倍，而男性比起女性更容易患上精神分裂症，症状也往往比女性更严重。
某些传染病也显示出性别差异。类似于 SARS 和 MERS，尽管男女感染新冠肺炎的比例大体相同，但男性新冠肺炎患者的死亡率比女性高得多。（点击查看《死亡案例男性居多，新冠是“性别歧视者”？》）
数十年来，研究人员一直在试图找到各种疾病在患病率等方面存在性别差异的原因，一些可能的答案包括行为学、激素和基因。例如，男性吸烟率比女性更高，因此可能更容易在新冠肺炎中死亡；一些重要的免疫细胞具有雌激素受体，雌性激素的存在可能使得女性在新冠肺炎中的死亡率更低，而雄性激素可能在新型冠状病毒与人呼吸道的相互作用中扮演着重要角色，导致男性感染概率更高；也有研究人员从基因上给出解答：大多数女性拥两个 X 染色体，而 X 染色体恰好包含与免疫系统相关的大多数基因，因此女性也具有更显著的免疫应答多样性，但这也导致女性更容易患上自身免疫性疾病。
5 月 11 日，来自哈佛医学院 Blavatnik 研究所以及麻省理工学院的研究人员在 Nature 上发布一篇名为《Complement genes contribute sex-biased vulnerability in diverse disorders》的论文，为部分疾病的性别差异提供了遗传学上的明确解答。
研究人员发现，无论男女，只要体内拥有的一种补体基因的数量越多，就越不易患红斑狼疮和斯耶格伦（sjögren）综合征，但同时更易患精神分裂症。这种补体基因表达一种被称为补体第 4 成分的蛋白质（C4），人体用它来标记不必要的细胞碎片，以便被免疫细胞清除。研究发现，男性和女性可以表达不同量的 C4 蛋白，与女性相比，男性一般呈现出较高的 C4 蛋白表达量，这可能是某些疾病表现出性别差异的原因所在。
这些发现主要基于对 1265 人的全基因组分析，以及 6700 例红斑狼疮患者和 11516 例普通欧洲人的单核苷酸多态性（SNP）数据。
图丨红斑狼疮、斯耶格伦（sjögren）综合征与 C4 基因的关系。（来源：上述论文）
红斑狼疮、斯耶格伦（sjögren）综合征和精神分裂症这三种疾病，最强的遗传关联基因都位于主要组织相容性复合体（MHC）位点。其中，红斑狼疮和斯耶格伦（sjögren）综合征的关联基因长期以来一直被认为是来自于该位点的人类白细胞抗原（HLA）基因。
MHC 基因位点的补体第 4 成分（C4）基因所表达的蛋白质有两种类型，分别是 C4A 和 C4B。研究人员发现，具有更多的 C4A 基因拷贝和更高水平的 C4A 蛋白的人，更不易患红斑狼疮和斯耶格伦（sjögren）综合征，但患精神分裂症的风险增加。拥有最多的 C4 基因的人，患上红斑狼疮的可能性比拥有最少 C4 基因的人低将近 7 倍，患上斯耶格伦（sjögren）综合征的可能性比拥有最少 C4 基因的人大约低 16 倍；拥有最多 C4 基因的人患精神分裂症的可能性比拥有最少 C4 基因的人高 1.6 倍。
同时，在这三种疾病中，C4 基因在男性中的作用比在女性中更强：在男性中，C4A 和 C4B 的共同组合产生了 14 倍的系统性红斑狼疮风险差异、31 倍的 Sjögren 综合征风险差异以及 1.7 倍的精神分裂症风险差异，而女性中的风险差异分别为 6 倍、15 倍和 1.26 倍。
在蛋白质水平上，在 20-50 岁的成年人中，脑脊液和血浆中 C4 及其效应物 C3 的含量在男性中高于女性，这与疾病易感年龄的差异相对应。两性体内 C4 蛋白水平的性别差异可能有助于解释为什么 C4 基因在男性中的作用更强、女性患红斑狼疮和斯耶格伦（sjögren）综合征的风险更大，以及为什么男性更容易患上精神分裂症。
这项研究表明 C4 基因对携带者带来的影响是一体两面的，就如同引起镰状细胞病的基因变异也可以保护人们免受疟疾侵害一样；也指明了在以上三种疾病中，“性别放大了遗传变异产生的影响。”
需要指出的是，尽管 C4 基因对某些疾病的风险具有很大影响，但它只是众多遗传和环境方面的影响因素之一；而且，C4 基因的变异可能也会导致其他疾病中的 “性别差异”，但目前尚不清楚它是否与新冠肺炎男女患者不同的死亡率有关。
对于生物医药行业而言，这项研究的关键意义在于制药层面。例如，药物研发人员需要考虑调节补体系统的药物是否会在无意中增加患者患上自身免疫性疾病的风险，此外，还需要考虑这种药物对男性和女性患者可能会产生的不同影响，并据此调整用药指南。
参考：
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2277-x
https://www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200511112602.htm
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