开发类器官芯片，药明康德、鼎晖押注的初创欲提高药物临床转化率，已有产品实现商业化丨专访大橡科技
药物进入临床研究前需要在动物模型上验证有效性和安全性。然而，长久以来，动物模型始终无法精确模拟出真正的人体病生理系统。FDA 的数据显示，约 92% 在动物试验中证明了安全、有效的药物，却在临床试验中失败 [1]。
而基于人体细胞的类器官芯片凭借着人源化程度更高，有望为提高新药研发中的临床转化率提供新思路。
2010 年前后，类器官和器官芯片技术开始真正走上发展的快车道。从早期的器官芯片雏形、肺、肠、肝等单器官芯片再到串联多个器官的多器官芯片，科研人员逐渐开发出功能更为完整和复杂、仿真度更高的模型。
2011 年，美国政府率先启动人体微生理系统（器官芯片）国家战略，将器官芯片从战略层面制定支持计划；随后欧洲国家也相继加大对器官芯片和类器官的投入；2021 年，中国也开始从基础研究和监管层面系统性推动类器官和器官芯片技术的发展应用。
（来源：大橡科技）
基础研究积累以及政策的利好之下，国内的类器官和器官芯片产业化也得以加速发展。其中，大橡科技是国内器官芯片新锐，官网资料显示，其正在开发多种类器官芯片（Organoids-on-Chips），并已应用于新药研发和精准治疗中。
该公司此前完成了 3 轮融资，投资方包括药明康德、鼎晖 VGC、洪泰基金以及奇绩创坛等。目前，大橡科技正在开展新一轮融资。去年，与武汉国家级人类遗传资源库达成合作，现还在武汉和上海成立了子公司。
进入高速发展的第三个年头，大橡科技在拥有完全自主知识产权的器官芯片平台上实现了两大类器官模型的商业化闭环，分别是用于药物 ADMET 研究的血脑屏障模型、肝脏、肾脏、肠道等模型和用于抗肿瘤药物研发的肿瘤微环境模型。
“我们很看好类器官芯片技术在生物医药领域的应用，随着更多验证数据的获得，相信未来这一技术会有更广阔的应用场景。” 大橡科技创始人兼 CEO 周宇说。他曾在华为任职十余年，拥有多年运营管理经验，后全职加入创业公司大橡科技。
图 | 左为大橡科技 CSO 艾晓妮，右为 CEO 周宇（来源：受访者提供）
“升级版” 器官芯片
“从微流控、器官芯片到类器官芯片技术研发，我们一直在尝试将新方法和新模型应用到药物研发中。正所谓 “工欲善其事，必先利其器”，类器官芯片就是颠覆药物研发流程的 “尖刀利器”。在类器官芯片领域有多年的技术储备，产业化的想法也一直萦绕在心中。在与其他课题组和药企的合作和接触中，我们进一步了解到市场对于这一新技术的迫切需求。我认为，把创新生物技术实现转化，真正应用到产业中，会实现更大的价值。” 艾晓妮博士说。
她现在是北京大学药学院副研究员，大橡科技 CSO，她所在的课题组相继发表了多篇器官芯片应用于新药研发场景的研究文献。
彼时，器官芯片已经在技术层面积累了 10 余年，产业化应用也探索了近 7 年。全球约有 30 多家器官芯片公司相继浮出水面，然而国内还几乎没有相关公司；另一方面，2016 年前后，正是中国生物医药产业整体跃升的关键时期，在创新药开发浪潮中，对于仿真度更高的人源化模型需求旺盛。
2018 年，创始团队决定尝试一些转化工作，并正式注册成立了公司。艾晓妮主要负责大橡科技的技术战略定位以及技术指导，北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室屠鹏飞教授也是大橡科技的科学创始人。团队成员拥有类器官和器官芯片应用于药物研发的专业背景和研发经验。目前团队规模超过 40 人，研发人员占 70%。
公司落地后的关键业务之一是类器官芯片，即把类器官技术与器官芯片技术结合构建人源化高仿生病生理模型。此前，类器官和器官芯片是独立发展的技术路线，类器官更偏向生物学，利用细胞因子诱导成体干细胞自组装形成人体微器官；而器官芯片更偏向于生物医学工程，在微流控芯片上构建人体器官生理微系统，常用的细胞类型包括人源细胞系、原代细胞和干细胞等。
类器官的优势在于高仿真性，具有与人体器官高度相似的组织学特征和功能，不过在更高仿生度、可控性、可重复性上具有局限；而器官芯片在建模的可控性和标准化上具有优势，而且可以通过共培养技术实现更复杂模型的构建，但是由单一种类细胞构建的器官芯片模型在生物学的仿生程度不够。
理论上，类器官芯片整合了这两种技术路线的优势，是前沿技术交叉融合的实践。2019 年，Science 杂志发表的综述首次提出了类器官芯片概念。类器官芯片也被视为器官芯片发展最前沿的方向之一。据艾晓妮介绍，类器官芯片是 “升级版” 的器官芯片或者是器官芯片概念的延伸。
（来源：Science）
细胞来源方面，大橡科技也有自己的布局。“细胞是各种类器官芯片模型最重要的生物学要素，目前无论是在科研界还是工业界，绝大部分细胞依赖于进口，在当前背景下，细胞很可能会面临卡脖子问题。另一方面，随着人遗条例的实施，国家对人类遗传资源的使用要求日趋规范，如何合法合规获取、使用类器官和原代细胞是必须要考虑的问题”，艾晓妮强调道。
“正是出于技术和资源的战略布局，我们去年与武汉国家级人类遗传资源库在战略层面和业务层面达成了非常深度的合作。通过共同投入，我们计划打造全球最大最全的类器官样本库和数据库，并实现合法合规的产业化应用。”
布局 2 个方向，已有多款产品实现商业化
“我们的类器官芯片模型主要有两大应用场景，一是新药研发，这是当前的主要布局方向；二是临床精准用药，目前正在北京和上海建立临床医学检验实验室，预计今年年中将率先在北京开展相关业务。” 周宇说。
他告诉生辉，在新药研发场景，公司主要开发肿瘤类器官微环境模型和 ADMET 类器官模型。这两大类模型是在三个器官芯片平台上构建的，有独特的专利壁垒。
图 | 大橡科技产品线（来源：受访者提供）
肿瘤类器官微环境模型通过将同一患者来源的肿瘤类器官、免疫细胞、基质细胞等共培养。据悉，该公司正在与药企合作推进大规模的药效测试与验证，同步和医院开展临床转化研究。周宇透露，根据初步的测试数据，肿瘤类器官微环境模型的药效评价结果与临床结局具有高度一致性。
ADMET 器官芯片模型包括血脑屏障、肝、肺、肠、肾等。其中血脑屏障最受欢迎，可用于各种类型药物的透脑能力评价，已与多个药企达成了合作。“我们利用一系列已知透脑能力的药物在血脑屏障模型上进行了测试，与体内结果相比，一致性可以达到 99.4%。” 周宇说。
该公司还开发出了肝毒性、肾毒性、肠毒性等预测模型，针对神经毒性、心肌毒性的评价模型也在研发中。以肝模型为例，大橡科技与药明康德合作，针对 122 个已批准上市的药物在模型上测试肝毒性评级。测试结果显示，与临床数据相比，阳性预测率可以到 85% 以上，比非人灵长类动物模型还要高 30 个百分点。“从测试结果来看，我们的模型比动物模型更好，与临床数据更为接近。” 周宇补充道。
根据官网相关数据，两个模型方向上的产品均已实现商业化。
在多器官芯片上，据周宇介绍，大橡科技在学术层面已经有所积累，并进行了初步的商业化尝试。“我们首先会商业化两个器官的共培养模型，包括脑和肠、肿瘤和血脑屏障、神经和血脑屏障等。”
类器官芯片产业化处于初级阶段，还需从多个方向实现突破
“类器官芯片，核心要素大体可以分为芯片技术和模型构建两个方面，其中会涉及药学、生物医学工程、生物学、医学、材料学、流体力学等多学科知识。这是一个技术壁垒高、多学科交叉的行业，开发过程涵盖从芯片的设计、工艺开发和生产，到模型构建和功能评价、最后到药物测试等一整套流程。” 周宇说。
总体来看，整个类器官芯片领域的基础研究发展了近 20 年，在模型的仿真度上有了长足的研究和技术积累。2011 年，美国 NIH，FDA 和国防部牵头推出了 “微生理系统” 计划 (microphysiological system，MPS 计划)，把器官芯片技术的开发和应用上升到国家战略层面。他们认为，“高仿生人源化芯片模型” 能够显著降低新药发现的成本和周期，为新药开发领域带来一次重大革命。
与此同时，欧洲发达国家也看好类器官芯片技术在新药研发以及精准医疗上的发展前景，持续投入支持这一领域的发展。2021 年，中国也开始从科研和监管层面系统性推进类器官芯片技术的发展。
（来源：japaneseclass）
“整体来看，类器官芯片的基础研究发展了近 20 年，但产业应用时间还比较短，现在处于初级阶段。国内外在基础科研方面起步时间比较接近，但多学科交叉合作方面国外更为领先。除了国外更为开放的交流环境外，FDA 和 NIH 在战略层面上的有力组织也发挥了重要作用。此外，国外大药企对类器官芯片技术的理解和接受程度比较高，产业化步伐更快。” 艾晓妮说。
不过，艾晓妮认为，自 2020 年以来，国内政策支持，药企也开始重视和看好类器官芯片技术的实际应用价值。随着创新药的持续蓬勃发展，细胞治疗、mRNA 等新疗法的不断涌现，传统的药物评价模型可能不再适用，也为新模型和新技术的发展提供了更多的机会。
“未来，类器官芯片技术还需要不断在技术上取得突破，开发出更复杂、更仿生的人源化模型。对于国内类器官芯片技术的发展，我认为还需要强化产学研的互动和合作机制，学术与产业之间能够更顺畅沟通和交流，打通学术成果转化最后一公里。” 艾晓妮总结道。
“接下来，我们需要继续扎实技术，开拓应用空间，加速药物研发速度、提高临床患者受益，最终实现用创新的类器官芯片技术构建更健康世界的愿景。” 周宇对类器官芯片技术信心满满。
参考资料：
[1] Clinical Development Success Rates and Contributing Factors2011–2020
[2] https://www.science.org/doi/10.1126/science.aaw7894
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