专访锐正基因丨基于CRISPR+LNP技术，聚焦体内基因编辑疗法 ，从根源上治愈疾病并解决患者可及性问题
人才是科技创新发展的首要驱动力，在技术需求极高的制药领域更是如此。
近日，致力于开发体内基因编辑创新药物和治疗方案的新锐企业锐正基因（苏州）有限公司（以下简称 “锐正基因”）宣布，任命刘丽军博士为新药发现与临床研究中心生物部负责人，负责公司基因编辑产品项目立项、临床前和临床阶段的分析、测试和评估。
据该公司官方报道显示，刘丽军在核酸、基因编辑产品开发以及模式动物、蛋白研发方面拥有多年经验，曾先后就职于全球领先的核酸技术公司之一 Moderna Therapeutics 和全球领先的基因编辑公司之一 CRISPR Therapeutics，从事核酸药物开发和基因编辑产品开发工作。
其中，值得一提的是，刘丽军在 CRISPR Therapeutics 工作期间，正值基因编辑技术产业转化初期，可以说她亲身经历了基因编辑技术在工业界的首批成功转化。
图丨刘丽军博士（来源：受访者提供）
“对于一家药物开发企业而言，最核心的就是团队，最好要有一支从临床需求出发，具备药品开发、产业化、商业化全周期经验和能力的团队，即使战略上选择外包或者与合作伙伴一起产业化和商业化，团队这方面的经验和能力也非常重要。”
锐正基因创始人、董事长兼首席执行官王永忠向生辉表示，公司成立以来，已有十余名在核酸和基因治疗领域具备深厚科研和工业界实战经验的专家先后加入，进一步提升了锐正基因的技术能力和产品开发能力，有利于帮助公司加快突破基因编辑领域技术和产业化瓶颈，实现从 “管理疾病” 到 “治愈疾病” 的目标。
“作为药企，所提供产品的科学可行性和患者可及性同等重要。” 日前，围绕着基因编辑领域未来发展前景、锐正基因发展规划等话题，生辉与王永忠展开了深入对话。
“从最紧迫的行业发展瓶颈入手”
2021 年 7 月，锐正基因正式注册成立，拥有 20 余年国内外生物创新药研发、申报、商业化、全球化经验的王永忠以体内基因编辑为起点，开启了新的创业之旅。王永忠博士毕业于美国塔夫茨大学（Tufts University）化学和生物工程系，在创办锐正基因之前，曾先后担任美国 Genzyme 公司科学家、康弘生物 CEO、先声集团制药总裁、苏桥生物 CEO。
其中，王永忠于 2019 年接手苏桥生物任 CEO 一职。两年后，药明生物对苏桥生物实行了战略收购。谈及这一变动，王永忠表示，“虽然对当时正在高速发展的苏桥生物将不复独立存在感到有些遗憾，但这也成为我重新出发的推动因素之一。”
图丨锐正基因创始人、董事长兼首席执行官王永忠（来源：受访者提供）
从加入康弘生物开发和商业化康柏西普，到带领苏桥生物协助创新生物药企业快速完成 CMC 开发和产业化， “我的目标始终是从最紧迫的行业发展瓶颈入手，实质性地解决未满足的临床需求”，王永忠说到，“我们团队和志同道合的投资人伙伴系统地分析和研究了当下中国生物药行业发展的瓶颈和机会。回归科学，我们意识到，一直以来生物药的靶点主要是跨膜蛋白和已经分泌出来的蛋白，解决问题的方法主要是用抗体或者 ADC 去抑制或者激活这些靶点，结果往往只是能够管理疾病而不是治愈疾病。”
在王永忠看来，“相比跨膜蛋白和胞外蛋白，细胞内甚至细胞核内的靶点对于生物药而言是更大且未充分开发的空间，” 他继续说到，针对这些靶点需要从蛋白产生之前，以 RNAi、ASO、基因编辑、RNA 编辑、mRNA 等进行干预，如此，在有效管理疾病的基础上更有可能治愈疾病，真正解决未满足的临床需求。
王永忠表示， “基于科学原理，体内基因编辑最具备可以从根源上治愈许多疾病的潜力，且产品以 LNP、mRNA、gRNA 等分子为基础，避开了昂贵的细胞和病毒，更加容易实现商业化，解决困扰大部分细胞和病毒疗法的患者可及性问题。”
由此，聚焦体内基因编辑方向的锐正基因得以成立。成立不久后，公司获得君联资本领投、Cormorant 跟投的数千万美元种子轮融资，以支持公司研发平台建设与早期管线的快速推进。
成立至今不足一年，锐正基因已经建立起约 40 人的团队，博士研究人员接近半数。其中，2021 年 11 月，曾在诺华、Decibel Therapeutics、Frequency Therapeutics 领导科学研发团队的石复辛博士加入锐正基因，担任新药开发与临床前研究负责人。
此外，据了解，在免疫、基因编辑、测序和评价技术开发以及应用方面拥有丰富经验的陈业博士已于近日入职锐正基因，负责脱靶研究和新一代递送技术的开发工作。陈业本科毕业于清华，在德国著名的 Max Planck Institute of Experimental Medicine（马克斯普朗克实验医学研究所）和University of Göttingen（哥廷根大学）获得博士学位，之后在 Peter Maccallum 癌症研究中心以及斯威本科技大学微光学进行博士后研究工作。加入锐正基因前，陈业曾在金唯智任研发总监和基因编辑服务部门负责人，开展不同类型的细胞系基因编辑的服务，开发提高基因编辑效率的技术和产品。
据王永忠介绍，公司计划在今年内将团队扩充至 80-100 人。
CRISPR+LNP 组合，开发体内基因编辑疗法
目前，基因编辑疗法大体可分为两类：体外基因编辑和体内基因编辑。体外基因编辑疗法指从患者体内取出特定细胞，在体外对其进行基因改造后，再回输到患者体内的治疗过程；体内基因编辑即为通过递送载体将基因编辑系统直接运输至患者特定器官，对靶细胞的异常基因进行编辑以治疗疾病。
相比之下，体外基因编辑因在递送方面挑战较小而更容易实现，当前产业化进展更快。但是，因适用于体外基因编辑疗法的器官、组织或细胞类型较少，导致应用场景受限。业内普遍认为，体内基因编辑疗法才是未来基因编辑发展的大趋势，王永忠的观点亦是如此。
（来源：pixabay）
同时，不可否认的是，在体内基因编辑疗法的开发过程中确实面临着很大挑战，王永忠表示，“开发基因编辑疗法的核心主要在于三个方面，RNA 技术、基因编辑技术和递送技术。其中，在 RNA 技术方面，高纯度、长片段 gRNA 的合成为主要的挑战之一；基因编辑和递送技术方面，则普遍缺乏具备竞争优势的底层技术和专利。”
“在工业界开发出真正能够实现患者可及性的产品，除了上述技术挑战之外，还需要具备符合国际规范和工业标准的 CMC 和临床转化能力，以及企业运营能力，这些能力与实验室小规模技术能力相辅相成，不可或缺，工业界已经见证了太多的实验室小规模技术无法实现工业界转化和商业化的案例。”
王永忠坦言，“在全球范围内，体内基因编辑都是一个比较新的领域”。不过，目前对于体内基因编辑疗法的安全性和有效性已经得到了初步验证。锐正基因正在基于经典的 CRISPR/Cas9 和 LNP 技术进行体内基因编辑疗法的开发。据介绍，公司已经基本打通 RNA 技术、基因编辑和递送这三个核心技术平台，开发的首款产品已申请相关专利。
据透露，除了基于已经经过验证的技术进行疗法开发外，锐正基因正在布局新一代基因编辑和递送技术。在递送技术方面，锐正基因今年初与源于斯坦福大学的专注于创新药物递送和给药技术的生物科技公司 N1 Life 合资成立公司，共同开发比现有 LNP 毒性更小、递送效率更高、可靶向更多器官的递送技术。
不过，王永忠强调，“就锐正基因而言，根据疾病需求以及监管条件，在尽量短的时间内开发出在患者体内安全起效的药物，解决亟待满足的临床需求始终是第一位的。锐正基因计划在 2023 年底前完成首个产品的 IND 申报。”
最后，王永忠表示，“在我看来，可能在未来 5-10 年内，包括 RNAi、ASO、基因编辑、RNA 编辑、mRNA、miRNA 等在内的属于蛋白产生之前的治疗产品，将在国内外形成与化学小分子和抗体类大分子并驾齐驱的第三大药品类型，其实际影响力可能将远远超过细胞治疗。”
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参考资料：
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01387/full#B1
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