行业|临床质谱——体外诊断领域下一个引爆点
一、临床质谱简介
质谱就是使样本中各组分电离生成不同荷质比的离子，经加速电场的作用，形成离子束，进入质量分析器，利用电场和磁场使具有同一质荷比而速度不同的离子聚焦在同一点上，不同质荷比的离子聚焦在不同的点上，分别聚焦得到质谱图，从而确定其分子质量。利用这一特性，质谱可以进行定性分析物质结构；同时谱峰强度与化合物含量有关，因此质谱也可以进行定量分析。根据不同进样系统、离子源或者质量分析器的组合，质谱分为多种类型，比如色谱质谱联用仪、基质辅助激光解吸飞行时间质谱仪、电感耦合等离子体质谱仪、电喷雾电离质谱等。
临床质谱应用范围广阔，可在生化、免疫、微生物、分子等多领域对传统方法学进行替代。质谱技术可在单次诊断中同时系统精确地检测出几十个甚至上百个生物标记物，并可检测出多种传统诊断技术无法检测到的生物标记物，如激素类小分子标记物等。比传统诊断技术更具灵敏性、特异性和准确性，且具有高通量、高效率和低成本的优势。
根据组件选择搭配的不同，质谱分成多种类型，不同类型特性不同，适用于不同的临床领域，比如液相色谱串联质谱适用于小分子定量分析，包括新生儿筛查、维生素检测、药物浓度监测等；基质辅助激光解析电离飞行时间质谱常用于微生物鉴定（目前临床质谱应用相对成熟的领域）；电感耦合等离子体质谱适用于微量元素检测（暂无商业化产品）等。
质谱是可应用于多个领域的平台化技术，且与大数据积累关联性强。质谱可以直接对体内各种物质及其代谢产物进行定量检测，全程对疾病的诊断、治疗、预后进行监测；质谱需要不断完善数据库（主要是微生物和代谢组学领域的应用），以提高检测结果的准确性。
二、临床质谱竞争格局
高技术壁垒的产品或服务通常由更专业、更专注的企业提供。从质谱的商业化历程可以看到，强大的技术专业领先性使得设备制造企业在产品上占据全球制高地，但是在商业化推广上缺乏经验，与有渠道优势企业的结合可以推动新兴技术的市场化。
比如：梅里埃设备技术来源为国际领先仪器制造商岛津，而梅里埃则是在微生物领域市占率最高的企业，两者的合作进一步巩固了梅里埃在微生物领域的领先地位；同理BD作为微生物市占率第二的企业，选择与质谱制造商布鲁克合作，也加速了质谱的临床推广。质谱龙头SCIEX则是一直专注于质谱领域；Agena 则是从Sequenom 独立出来，其MassARRAY 核酸质谱技术平台是世界首台获得美国FDA 批准用于临床基因检测的质谱技术平台。可以看到四大传统分析仪器制造龙头占有超过70%的质谱仪市场，其中丹纳赫子公司SCIEX市占率22%，排在第一位，安捷伦、赛默飞和布鲁克的市占率分别为20%、17%和16%，紧随其后，waters 和梅里埃也占有10%左右份额。
三、临床质谱市场规模
1、美国临床质谱占总检验市场15%左右，第三方检测机构主导其快速增长
美国临床质谱检测市场总量大约在90 亿美元，占总医学检测市场的15%左右。2016 年美国临床质谱销售量在700 台左右，按照每台30 万美金计算，则2016 年美国临床质谱仪销售额为2.1 亿美元，通过第三方检测以服务模式进行检测成为临床质谱检测的主要模式。
根据Kalorama Information 的统计和预测，2016 年全球质谱产品销售市场总规模达到18 亿美元，预计到2021 年达到32 亿美元，年均复合增速在12%，其中试剂耗材规模增速超过行业增速，有望达到15%。从应用领域来看，科研用质谱虽然占据主要地位，但是临床用质谱增速更快，未来有望在20%以上增长。
2、中国临床质谱在萌芽阶段，2018 年有望成为开启300 亿蓝海市场的转折点
按照美国临床质谱占比15%来预测，中国医学检测市场规模大约在2000 亿元，则临床质谱的潜在市场在300 亿元左右。根据调研，国内各第三方实验室的质谱检测大多仅有千万级别，其中较大的是广州金域和北京和合诊断，两者合计约不超过3 亿元，估计国内质谱市场总规模不超过10 亿，占总医学检测市场不超过1%，距离美国的15%还有很大距离。国外临床质谱发展仅十余年，仍然处于快速发展期，因此国内长期临床质谱检测市场还有较大的想象空间。
目前质谱各临床应用领域的标准和监管办法仍不完善，同时考虑到国外质谱早期临床项目先以LDT 的形式在临床医学实验室使用，国内相关机构已在积极制定LDT 管理办法，预计临床质谱相关政策有望于2018 年陆续完善出台，推动临床质谱行业的快速发展。
四、临床质谱应用场景
微生物鉴定、新生儿筛查、维生素检测是国内临床质谱最先商业化的三大领域。
1、微生物质谱：外企垄断，保守估计24 亿市场
微生物鉴定在临床上通常用于辅助诊断，判断感染类型、指导用药。鉴定环节越准确， 诊断结果和治疗方案选择越恰当。微生物质谱（MALDI-TOF MS）鉴定微生物的主要原理是利用已知菌种建立数据库，通过检测获得微生物的蛋白质图谱，由于不同菌种核糖体蛋白（2～20kDa）大小有差异，将所得的谱图与数据库中的微生物参考图谱比对后可以得到鉴定结果。传统生物检测时间长到几天，短到几小时都有可能，且能鉴定出来的的种类有限，准确度一般。使用微生物质谱则耗时短，通量高，菌库信息全，操作简便。
国内微生物市场仍处于快速增长期。国内微生物检测试剂市场在2015 年达30 亿，增速在25-30%左右，仍然处于快速增长阶段。目前国内仅梅里埃和BD 两家外企及北京毅新博创的微生物质谱获得CFDA 认可，随着国产产品技术水平逐渐提高，未来可能有较大进口替代空间。但是短期内，国产质谱和进口产品的差距还很大，能否超车尚需观察。
数据库是微生物质谱的核心壁垒。MALDI-TOF MS 技术在临床微生物菌种鉴定领域的应用，除了技术本身，更重要的是依赖于质谱菌种鉴定数据库，因此，数据库中图谱的质量、数量都将直接影响鉴定的成功率与准确率。目前梅里埃和BD 的产品均可以鉴定2000+种微生物，安图生物已开发出具有自主知识产权的中国本土化微生物菌株数据库，可鉴定超过1500 种微生物，未来竞争优势良好。
2、优生优育等政策有望推动新生儿筛查项目的逐步增加
目前全国范围新生儿先天性甲状腺功能低下和苯丙酮尿症两项足跟血筛查属于免费项目，部分地区（北京、广州等）已有4 项免费（先天性甲减、苯丙酮尿症、葡萄糖6-磷酸脱氢酶缺乏症和听力筛查）。
LC-MS/MS 在新生儿筛查上较传统方法学更准确、成本更低。从收费上看，虽然国家对部分疾病检测采取免费形式，但是加上40+项自费筛查项目，实际收费在100-1000 元不等，而质谱法国内并未有统一收费，只在部分省市有定价，其中江苏省每次收费在180 元左右，上海市在300 元左右，重庆市接近500 元左右。
获CFDA 认证企业少，占据先发优势企业有望率先分享近30 亿蓝海市场。2007 年全国平均筛查率达到39%，2010 年超过50%，预计当前筛查率已经达到90-100%，但主要是常规筛查方法。中国每年新生儿数量大约在1600 万，假设90%采用质谱法进行筛查，按照终端平均200 元/次的单价，则新生儿质谱筛查的潜在市场空间为28.8 亿元。
3、维生素检测，质谱法有望成为最优检测方法学
维生素检测中应用较为广泛的就是维生素D 检测。维生素D 是一类脂溶性维生素，属固醇类衍生物，是包括人类在内的高等动物生命必需的重要营养素。目前临床上发现维生素D 与多种疾病相关，包括佝偻病、软骨病、I 型糖尿病、肺结核等。
LC-MS/MS 可准确定量D2和D3浓度，有望成为维生素D检测的金标准。传统免疫方法学无法准确区分维生素的分型，仅能检测出维生素D的总含量，贸然作出诊断或治疗，容易出现维D 中毒或治疗无效的情况；而LC-MS/MS 特异性好，可以同时分别定量D2 和D3 的单一浓度，实现最有效的临床诊断。
五、结语
临床质谱检测可以部分替代传统临床诊断方法学。质谱目前比较成熟的临床应用包括微生物鉴定和新生儿筛查，维生素、激素等小分子检测和药物浓度监控等，未来在代谢组学等领域有望延伸出更多临床检测项目。上游仪器被SCIEX、安捷伦等寡头垄断，多数企业包括第三方通过采购质谱仪提供检测服务。国内相关指南与规范有望于2018 年陆续出台，预计会推动质谱行业的快速发展。
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作者：王卓逸，华中科技大学药学院药理学系硕士，美国爱荷华大学药学院访问学者，研究方向涉及阿尔茨海默病，帕金森病等神经退行性疾病和癌症的发病机制与药物治疗。
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